新生儿溶血病由母婴血型抗原不相容引发，母亲免疫系统针对胎儿红细胞抗原产生抗体，通过胎盘进入胎儿循环，破坏红细胞，导致新生儿出现黄疸、贫血等症状，严重时可致胆红素脑病或死胎。
一、ABO血型不合溶血病：母亲血型为O型，胎儿遗传父亲的A或B血型（即母亲O型，父亲A/B/AB型）时，胎儿红细胞A或B抗原进入母体，使母亲产生抗A或抗B抗体，抗体通过胎盘进入胎儿循环，与红细胞结合引发溶血。母亲O型，胎儿O型时，因胎儿红细胞无A/B抗原，不会引发抗体反应，故不发生溶血。此类溶血多见于母亲O型、胎儿A或B型组合，尤其是母亲孕前接触过A/B型抗原（如食物、疫苗）或孕早期胎盘少量渗血时，可能提前致敏。
二、Rh血型不合溶血病：母亲为Rh阴性（红细胞缺乏D抗原），胎儿为Rh阳性（红细胞含D抗原）时，胎儿红细胞通过胎盘进入母体（如分娩、流产等），使母亲免疫系统致敏，产生抗D抗体。首次妊娠时抗体产生量少且速度慢，胎儿溶血多较轻；再次妊娠时抗体快速大量通过胎盘，破坏胎儿红细胞，可致严重溶血，甚至胎儿水肿或死胎。目前通过注射抗D免疫球蛋白可有效预防，降低二次妊娠风险。
三、其他少见血型系统不合溶血病：除ABO、Rh血型系统外，MNSS（M/N/S/s抗原）、Kell（K/k抗原）、Lewis（Lea/Leb抗原）等血型系统中，母亲与胎儿存在抗原不相容（如母亲M型，胎儿N型；母亲不含K抗原，胎儿含K抗原）时，母体免疫系统会产生相应抗体，通过胎盘破坏胎儿红细胞，引发溶血。此类情况发病率低，但机制与ABO、Rh血型不合一致，临床表现轻重不一。
四、特殊情况导致的溶血病：母亲既往有Rh阳性输血史、多次流产或胎盘早剥、前置胎盘等情况时，胎儿红细胞可能提前进入母体循环，使母体提前致敏，产生抗体。再次妊娠时抗体效价显著升高，胎儿溶血风险增加。此外，母亲孕期感染某些病毒（如EB病毒）或接种含Rh抗原的疫苗（罕见），也可能间接导致母体免疫激活，增加胎儿溶血风险。
