二尖瓣关闭不全的发病原因包括先天性结构异常（如瓣叶发育不全）、风湿性心脏炎导致瓣叶瘢痕化、感染性心内膜炎引发瓣叶破坏、退行性病变（多见于中老年人群）、心肌缺血或扩张型心肌病导致瓣环扩张，以及外伤或手术史等后天因素。
先天性因素：先天性二尖瓣关闭不全多因瓣叶、瓣环或腱索发育异常，如瓣叶裂、瓣环扩大等，可能在出生时即存在或随生长逐渐显现，部分患儿因合并其他心脏畸形，症状更早出现。
风湿性因素：风湿热是导致后天性二尖瓣关闭不全的主要原因之一，炎症反应使瓣叶增厚、瘢痕形成，瓣叶活动受限，腱索缩短或粘连，进而影响瓣膜关闭功能，多见于青少年及中青年人群，女性发病率相对较高。
退行性因素：随着年龄增长（多见于60岁以上人群），二尖瓣瓣叶、瓣环逐渐发生退行性改变，瓣叶黏液样变性导致瓣叶脱垂，瓣环钙化使瓣环扩大，这些结构变化均可引发关闭不全，是老年人群中常见病因。
缺血性因素：冠心病患者因心肌缺血导致乳头肌功能不全或断裂，使瓣叶关闭时受力不均，出现反流，尤其左心室扩大时更易发生，此类患者常伴有胸痛、心悸等冠心病症状，男性发病率略高于女性。
感染性心内膜炎：细菌、真菌等病原体感染心内膜，侵蚀瓣叶组织，造成瓣叶穿孔、赘生物形成，破坏瓣膜正常结构，急性感染时症状进展迅速，需及时抗感染及手术干预，青壮年人群相对多见。
特殊人群注意事项：老年患者应定期进行心脏超声检查，监测瓣膜退行性变化；风湿性心脏病患者需长期规范抗风湿治疗，预防病情进展；孕妇若合并二尖瓣关闭不全，需加强孕期监测，警惕心功能不全风险，产后应及时评估瓣膜功能。
