法洛四联症是常见先天性心脏畸形，病因未完全明确，与遗传因素（染色体异常、单基因遗传）和环境因素（妊娠早期感染、药物和化学物质暴露、辐射暴露、母亲不良生活方式）有关，遗传因素中染色体畸变、特定基因突变更影响心脏发育致该病，环境因素里妊娠早期病毒感染、接触特定药物化学物质、辐射暴露、母亲不良生活方式均增加患病风险。
染色体异常：部分患儿存在染色体畸变，如21-三体综合征等染色体病患儿中法洛四联症的发生率明显高于正常人群。研究发现某些特定的染色体区域异常与法洛四联症的发生相关，遗传物质的改变可能影响心脏发育相关基因的表达和功能，从而导致心脏结构发育异常，出现法洛四联症。
单基因遗传：有少数法洛四联症病例是由单个基因突变引起的。某些特定的心脏发育相关基因发生突变，会干扰心脏胚胎发育过程中的正常调控机制，影响心脏各部分的正常分化和融合，使得肺动脉瓣、室间隔等结构发育异常，最终导致法洛四联症的形成。例如，一些参与心脏转录因子编码的基因发生突变可能与法洛四联症的发生有关。
环境因素
妊娠早期感染：母亲在妊娠早期（尤其是妊娠前3个月）感染某些病毒，如风疹病毒、巨细胞病毒等。研究表明，母亲妊娠早期感染风疹病毒后，胎儿发生法洛四联症的风险显著增加。病毒感染可能通过影响胎盘的血液供应，干扰胎儿心脏发育的微环境，导致心脏发育过程中出现障碍，引发法洛四联症。
药物和化学物质暴露：母亲在妊娠期接触某些特定的药物或化学物质也可能增加胎儿患法洛四联症的风险。例如，妊娠期服用某些抗肿瘤药物、抗癫痫药物等。这些药物可能通过干扰胎儿心脏发育的关键信号通路或细胞分化过程，导致心脏结构发育异常。此外，长期接触某些工业化学污染物等环境因素也可能对胎儿心脏发育产生不良影响。
辐射暴露：母亲在妊娠期间接受过高剂量的辐射暴露，如医疗辐射、核辐射等，会增加胎儿发生先天性心脏畸形包括法洛四联症的可能性。辐射可能导致胎儿细胞的DNA损伤，影响心脏发育相关细胞的正常增殖、分化和迁移，从而干扰心脏的正常构建。
母亲不良生活方式：母亲妊娠期吸烟、酗酒等不良生活方式也与法洛四联症的发生有关。吸烟产生的尼古丁等有害物质以及酗酒导致的酒精摄入，会通过胎盘影响胎儿的血液循环和营养供应，同时干扰心脏发育相关的生理过程，增加胎儿心脏发育异常的风险。
