肝肾综合征的发生与有效循环血容量不足、肾脏血管收缩、肾脏自身调节功能紊乱有关。肝硬化时门静脉高压致内脏血管床扩张使有效循环血容量减少，刺激RAAS激活；交感神经系统兴奋、内毒素血症引起肾脏血管收缩；肾皮质血管收缩、肾小管功能异常致肾脏自身调节功能紊乱，最终出现肝肾综合征相关表现，且不同人群因自身情况不同发生相关机制的风险有差异。
一、有效循环血容量不足
门静脉高压致内脏血管床扩张：肝硬化时门静脉高压使内脏血管床扩张，大量血液淤滞于腹腔等内脏血管内，导致有效循环血容量减少。例如，门静脉高压可引起肠系膜血管、脾血管等广泛扩张，血液滞留，使得心输出量相对不足，肾脏灌注压下降。这种情况在年龄较大、长期大量饮酒导致肝硬化的人群中更为常见，因为长期饮酒造成的肝脏损害使门静脉高压进展相对更快，内脏血管扩张更为明显。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活：有效循环血容量不足刺激RAAS激活，肾素分泌增加，促使血管紧张素Ⅱ生成增多，后者可引起肾血管收缩，肾血流量减少，肾小球滤过率降低。同时，醛固酮分泌增多，导致水钠重吸收增加，进一步加重水钠潴留，进一步影响肾脏的血流动力学，使得肝肾综合征的发生风险增加。对于有长期肝硬化病史、肝脏功能严重受损的患者，RAAS系统更容易过度激活，因为肝脏对RAAS相关激素的代谢功能减退。
二、肾脏血管收缩
交感神经系统兴奋：有效循环血容量不足激活交感神经系统，释放大量去甲肾上腺素等，引起肾血管收缩。交感神经兴奋在年轻或有应激状态的肝硬化患者中也可能参与其中，比如肝硬化患者发生消化道出血等急性事件时，交感神经兴奋更为明显，肾血管收缩加剧，肾脏灌注进一步减少。
内毒素血症：肝硬化患者常存在肠道细菌移位，内毒素入血引起内毒素血症。内毒素可直接或间接引起肾血管收缩，导致肾血流量减少。有肠道感染病史或肠道屏障功能严重受损的肝硬化患者，内毒素血症的发生风险更高，更易引发肾脏血管收缩相关的肝肾综合征。例如，长期卧床、营养不良的肝硬化老年患者，肠道屏障功能差，内毒素血症发生率高，更易出现肾血管收缩导致的肝肾综合征。
三、肾脏自身调节功能紊乱
肾皮质血管收缩：在肝肾综合征发生时，肾脏自身的调节功能紊乱，肾皮质血管收缩，而髓质血流相对增多，这种血流分布异常导致肾小球滤过功能障碍。对于合并有基础肾脏疾病或长期服用肾毒性药物的肝硬化患者，肾脏自身调节功能紊乱更容易发生，因为其肾脏本身的储备功能已有所下降，在肝硬化导致的血流动力学改变时，更难以维持正常的肾脏滤过功能。
肾小管功能异常：除了肾小球滤过功能障碍，肾小管功能也会出现异常，如钠重吸收增加等，但由于肾小球滤过率显著降低，整体表现为少尿或无尿等肝肾综合征的典型表现。对于年龄较大、合并多种基础疾病的肝硬化患者，肾小管功能异常的风险更高，因为其肾脏的生理储备已随年龄增长而下降，同时多种基础疾病可能进一步损伤肾小管功能。
