胆管癌病因未完全明确，与胆道慢性炎症与感染（如肝吸虫感染、慢性胆管炎）、胆道结石、化学致癌物质（如亚硝胺类物质、氯乙烯）、先天性胆管异常（如胆管扩张症）、遗传因素、年龄与性别、生活方式（如吸烟、饮酒）等相关，50-70岁中老年人易患，男性风险略高，吸烟、饮酒等可能促发。
胆道慢性炎症与感染
肝吸虫感染：在一些肝吸虫流行地区，肝吸虫感染与胆管癌的发生密切相关。肝吸虫长期寄生在胆道内，可引起胆道黏膜的慢性炎症，反复的炎症刺激可能导致胆管上皮细胞的异型增生，进而增加胆管癌的发生风险。例如，在东南亚某些肝吸虫高发地区，胆管癌的发病率相对较高，研究发现与当地居民生食含有肝吸虫囊蚴的鱼虾有关，长期的肝吸虫感染使得胆道内环境持续处于炎症状态，不断损伤和修复胆管上皮，逐步引发癌变。
慢性胆管炎：原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种自身免疫性疾病，主要表现为胆管的进行性炎症、纤维化和狭窄，患者发生胆管癌的风险显著升高。据统计，PSC患者胆管癌的发生率可高达10%-40%，比普通人群高数十倍。其发病机制可能与自身免疫攻击胆管上皮细胞，导致细胞异常增殖和恶变有关。另外，继发性胆管炎长期不愈也可能增加胆管癌的发生几率，比如因胆道结石、胆道蛔虫等引起的反复胆管炎症，持续的炎症刺激使胆管黏膜不断遭受损伤，细胞修复过程中容易出现基因变异，从而诱发癌变。
胆道结石
胆管结石长期存在会刺激胆管黏膜，引起慢性炎症，导致胆管上皮细胞的不典型增生。结石对胆管黏膜的机械性损伤以及由此引发的炎症反应，会改变胆管内环境，促进致癌物质的产生和积累，进而增加胆管癌的发生风险。有研究表明，胆管结石患者发生胆管癌的风险比无结石人群高数倍。例如，胆囊结石如果同时合并胆管结石，胆汁引流不畅，更容易引发胆管的炎症和癌变。不同成分的结石，如胆固醇结石、胆色素结石等，在胆管癌发生中的作用可能存在差异，但总体而言，结石引起的胆管慢性刺激是重要的致癌因素之一。
化学致癌物质
亚硝胺类物质：一些研究发现，长期接触亚硝胺类化学物质可能与胆管癌的发生有关。亚硝胺类物质广泛存在于某些腌制食品、烟熏食品中，如果长期大量摄入这些含有亚硝胺类物质的食物，可能会在体内代谢产生具有致癌性的物质，作用于胆管上皮细胞，导致细胞的基因突变和癌变。例如，在一些经常食用腌制、烟熏食品的地区，胆管癌的发病率有升高的趋势，提示亚硝胺类物质可能是胆管癌的潜在致癌因素之一。
氯乙烯：长期接触氯乙烯的工人，其患肝内胆管癌的风险增加。氯乙烯是一种工业化学品，在塑料生产等行业中广泛使用，工人长期接触后，氯乙烯及其代谢产物可能会影响胆管上皮细胞的正常生长和代谢，导致细胞发生恶性转化。
先天性胆管异常
胆管扩张症：先天性胆管扩张症患者发生胆管癌的风险明显高于正常人群。尤其是胆总管囊性扩张的患者，胆管癌的发生率可高达2%-28%。其发病机制可能与胆管扩张导致胆汁引流不畅、胰液反流进入胆管引起胆管炎症和上皮损伤有关。长期的胆汁淤积和炎症刺激使得胆管上皮细胞不断增生、异型化，最终发展为胆管癌。例如，先天性胆管扩张症患者在儿童期发病，随着年龄增长，胆管癌的发病风险逐渐增加，因此对于先天性胆管扩张症患者需要长期密切随访，以便早期发现胆管癌。
遗传因素
某些遗传性综合征与胆管癌的发生相关。例如，Caroli病是一种常染色体隐性遗传性疾病，表现为肝内胆管的多发性囊状扩张，患者发生胆管癌的风险较高。其遗传机制可能与相关基因突变导致胆管结构和功能异常，进而增加癌变几率有关。另外，家族性胆管癌也有一定的报道，提示遗传易感性在胆管癌的发生中可能起到一定作用，但具体的遗传模式和相关基因尚在进一步研究中。
年龄与性别
年龄：胆管癌多见于50-70岁的中老年人，随着年龄的增长，人体的各项生理功能逐渐衰退，细胞的修复和防御能力下降，同时长期积累的各种致癌因素对胆管上皮细胞的影响逐渐显现，因此老年人患胆管癌的风险相对较高。
性别：男性患胆管癌的风险略高于女性，但具体机制尚不十分明确，可能与男性的生活方式、职业暴露等因素有一定关系，比如男性接触某些化学致癌物质的机会可能相对较多等，但这也需要更多的研究来进一步证实。
生活方式
吸烟：吸烟是多种癌症的危险因素，虽然目前关于吸烟与胆管癌直接关联的研究相对较少，但吸烟产生的多种致癌物质，如多环芳烃、亚硝胺等，可通过血液循环等途径影响胆管上皮细胞，增加癌变的可能性。有研究推测长期吸烟可能会促进胆管癌的发生发展。
饮酒：长期大量饮酒会损伤肝脏和胆道系统，引起肝脏炎症、胆道炎症等，破坏胆管的正常结构和功能，增加胆管癌的发生风险。酒精及其代谢产物可能会干扰胆管上皮细胞的代谢过程，导致细胞的异常增殖和恶变。
