重型再生障碍性贫血（SAA）病因未完全明确，主要与遗传因素、病毒感染、化学物质接触、免疫异常相关，遗传因素如范科尼贫血可致发病；肝炎病毒等可直接或间接损伤造血干细胞；抗肿瘤化疗药物等化学物质接触可抑制造血；自身免疫紊乱致免疫细胞异常活化、产生负调控因子攻击造血干细胞引发疾病。
遗传因素
某些遗传性疾病可增加患重型再障的风险。例如范科尼贫血，这是一种常染色体隐性遗传性疾病，患者存在DNA修复机制的缺陷，导致骨髓造血干细胞功能异常，进而引发重型再障。其遗传方式为常染色体隐性遗传，家族中若有此类患者，其他成员携带相关致病基因的概率增加，在特定环境等因素触发下，可能发病。
病毒感染
肝炎病毒：多种肝炎病毒与重型再障的发生相关。其中以丙型肝炎病毒较为常见，病毒感染后可能直接损伤骨髓造血干细胞，影响其增殖和分化能力。例如研究发现部分丙型肝炎患者在病程发展中会出现骨髓造血功能抑制，进而发展为重型再障，其具体机制可能涉及病毒介导的免疫损伤，病毒抗原刺激机体免疫系统，产生的免疫效应细胞攻击造血干细胞。
其他病毒：如EB病毒等，也有报道与重型再障的发病存在一定关联，但相对肝炎病毒而言，其关联证据相对稍弱，但也不可忽视。病毒感染后，机体免疫平衡被打破，免疫细胞异常活化，对造血干细胞产生破坏作用。
化学物质接触
抗肿瘤化疗药物：一些用于治疗恶性肿瘤的化疗药物具有骨髓抑制作用，长期或大剂量接触这类药物可能导致重型再障。例如烷化剂类化疗药物，其通过干扰DNA的合成等机制发挥抗肿瘤作用，但同时也会对骨髓造血干细胞的增殖产生严重抑制，使得造血干细胞数量减少、功能受损，从而引发重型再障。
氯霉素等抗菌药物：长期滥用氯霉素等抗菌药物可能损伤骨髓造血。氯霉素可抑制骨髓造血干细胞的线粒体蛋白合成，影响造血干细胞的代谢和增殖，进而导致造血功能障碍，发展为重型再障。在临床用药中，如果不合理使用氯霉素，就存在引发重型再障的风险。
苯及其衍生物：长期接触苯作业环境的人群，患重型再障风险明显增高。苯进入人体后，在骨髓中代谢，其代谢产物可抑制骨髓造血干细胞的DNA合成和修复，导致造血干细胞突变，造血微环境遭到破坏，使得造血功能衰竭，引发重型再障。例如在一些石化行业、橡胶行业等工作环境中，如果防护措施不到位，长期接触苯，就容易患上重型再障。
免疫异常
患者自身免疫功能紊乱，机体的T淋巴细胞等免疫细胞异常活化，产生过多的造血负调控因子，如干扰素γ等，这些因子会抑制骨髓造血干细胞的增殖和分化。同时，自身免疫异常还可能导致机体免疫系统错误地攻击自身的造血干细胞，使得造血干细胞数量减少，功能受损，从而引发重型再障。在一些自身免疫性疾病患者中，发生重型再障的概率比正常人群高，就是因为自身免疫异常在其中发挥了作用。
