低分化腺癌病因未完全明确，与遗传因素（如林奇综合征致错配修复基因突变增患病风险）、环境因素（化学致癌物质如吸烟致肺癌低分化腺癌、职业接触石棉致胸膜间皮瘤低分化腺癌；物理致癌因素如长期电离辐射致细胞DNA损伤；生物致癌因素如幽门螺杆菌感染致胃低分化腺癌）、生活方式因素（饮食习惯中高盐烟熏腌制饮食、缺乏蔬菜水果摄入；饮酒致细胞DNA损伤基因突变增患癌风险）、慢性炎症刺激（如慢性萎缩性胃炎致胃低分化腺癌、慢性溃疡性结肠炎致结直肠低分化腺癌）相关。
一、遗传因素
部分遗传综合征可能增加患低分化腺癌的风险。例如，林奇综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）是一种常染色体显性遗传性疾病，该综合征患者由于错配修复基因发生突变，导致DNA修复功能异常，使得细胞在增殖过程中容易积累基因损伤，进而增加包括结直肠低分化腺癌在内的多种癌症的发生几率。有研究表明，林奇综合征患者患结直肠癌的风险比普通人显著升高，其中一部分表现为低分化腺癌的病理类型。
二、环境因素
1.化学致癌物质
吸烟与肺癌相关的低分化腺癌：长期吸烟是导致肺癌的重要危险因素，烟草中含有多种致癌物质，如多环芳烃、亚硝胺等。这些化学物质可损伤肺部细胞的DNA，导致细胞异常增殖和分化，当肺部细胞发生低分化腺癌时，吸烟的长期暴露是重要诱因之一。有流行病学研究显示，吸烟人群患肺癌低分化腺癌的发病率明显高于非吸烟人群。
职业暴露：某些职业环境中存在的致癌物质可增加患低分化腺癌的风险。例如，长期接触石棉的工人，患胸膜间皮瘤这种低分化腺癌类型的几率显著增加。石棉纤维可引起胸膜和腹膜的细胞损伤，导致细胞遗传物质改变，进而引发低分化腺癌样的病变。
2.物理致癌因素
辐射：长期接触电离辐射，如接受过不当的放疗照射、长期处于高辐射环境工作等，可能导致细胞DNA损伤，引发细胞的恶性转化。例如，在某些核事故暴露人群中，后续发生癌症包括低分化腺癌的风险会升高。不过，这种情况相对较为少见，但一旦接触高剂量辐射，细胞受到的损伤难以修复，增加了癌变的可能性。
3.生物致癌因素
某些病毒感染：例如，幽门螺杆菌感染与胃低分化腺癌的发生密切相关。幽门螺杆菌长期感染胃黏膜，可引起慢性炎症反应，持续的炎症刺激会导致胃黏膜上皮细胞不断修复和增殖，在这个过程中容易发生基因变异，从而增加胃低分化腺癌的发病风险。多项研究证实，幽门螺杆菌阳性的人群患胃低分化腺癌的几率比阴性人群高数倍。
三、生活方式因素
1.饮食习惯
高盐、烟熏、腌制饮食：长期食用高盐食物会损伤胃黏膜，而烟熏、腌制食物中含有亚硝酸盐等致癌物质。例如，经常食用腌制酸菜的人群，胃低分化腺癌的发病风险可能升高。亚硝酸盐在胃内酸性环境下可转化为亚硝胺，亚硝胺是一种强致癌物质，会诱导胃黏膜细胞发生癌变，且分化程度较低。
缺乏蔬菜水果摄入：蔬菜水果中富含维生素、矿物质和膳食纤维等营养成分，缺乏这些蔬菜水果的摄入会导致人体抗氧化能力下降，机体对致癌物质的抵御能力减弱。例如，长期饮食中蔬菜水果摄入不足的人群，患结直肠低分化腺癌的风险相对较高，因为蔬菜水果中的营养成分有助于维持肠道黏膜的正常结构和功能，缺乏时肠道黏膜容易发生病变。
2.饮酒：长期大量饮酒会损伤肝脏和胃肠道黏膜等，增加患癌风险。酒精及其代谢产物乙醛具有致癌性，可导致细胞DNA损伤和基因突变，与多种癌症包括低分化腺癌的发生相关。例如，长期大量饮酒的人群患食管癌低分化腺癌等的几率会增加，酒精对食管黏膜的反复刺激，使黏膜细胞不断受到损伤和修复，容易发生恶性转化。
四、慢性炎症刺激
身体某些部位的慢性炎症长期不愈可能引发低分化腺癌。例如，慢性萎缩性胃炎是胃的一种慢性炎症性疾病，在其基础上，胃黏膜上皮细胞不断发生修复和再生，容易出现细胞异型增生，进而发展为胃低分化腺癌。有研究发现，慢性萎缩性胃炎患者经过数年到数十年的病程后，部分会进展为低分化腺癌，这与炎症导致的细胞持续损伤和异常增殖有关。另外，慢性溃疡性结肠炎患者患结直肠低分化腺癌的风险也高于正常人，长期的肠道炎症刺激使得结直肠黏膜细胞处于不断的修复和增殖状态，增加了癌变的可能性。
