导致严重贫血的原因主要有红细胞生成不足或减少、红细胞破坏过多（溶血性贫血）、红细胞丢失过多（失血性贫血）。红细胞生成不足或减少包括造血干细胞异常（先天性如范可尼贫血、后天获得性如白血病等抑制正常造血）和造血微环境异常（骨髓基质受损、营养物质缺乏如铁、维生素B和叶酸缺乏等）；红细胞破坏过多的遗传性溶血性贫血有红细胞膜缺陷、酶缺乏、血红蛋白异常等情况，获得性溶血性贫血包括免疫性因素（自身免疫性、药物性）和非免疫性因素（机械性、化学物理因素）；红细胞丢失过多包括急性失血（外伤、外科手术）和慢性失血（胃肠道慢性失血、月经过多）。
一、红细胞生成不足或减少
1.造血干细胞异常
先天性因素：如范可尼贫血，这是一种常染色体隐性遗传性疾病，由于基因缺陷导致造血干细胞数量和功能异常，使得红细胞生成减少。研究发现其相关基因存在突变，影响造血干细胞的正常增殖、分化等过程，从胚胎期就可能出现造血功能异常，进而导致严重贫血。
后天获得性因素：白血病等血液系统恶性肿瘤，肿瘤细胞在骨髓内大量增殖，占据正常造血干细胞的生存空间，抑制正常造血干细胞的增殖和分化，使红细胞生成显著减少。例如急性髓系白血病，骨髓中原始及幼稚髓系细胞大量增生，正常造血被抑制，患者会迅速出现严重贫血症状。
2.造血微环境异常
骨髓基质受损：长期接触放射性物质，如长期在放射工作环境中且防护不当，放射性物质会损伤骨髓基质细胞，影响骨髓的造血微环境。骨髓基质细胞对于造血干细胞的黏附、增殖和分化等起重要支持作用，基质受损后，造血干细胞的生长发育受到阻碍，红细胞生成减少。
营养物质缺乏
铁缺乏：铁是合成血红蛋白的关键原料。长期素食、胃肠道吸收障碍（如患有克罗恩病，病变累及回肠，影响铁的吸收）等情况可导致铁缺乏。当体内铁储备耗尽时，就会影响血红蛋白的合成，进而导致红细胞生成减少，引起严重贫血。例如，成年女性由于月经失血等原因，若铁摄入不足或吸收不良，易发生缺铁性贫血，严重时可发展为严重贫血。
维生素缺乏：维生素B和叶酸是DNA合成过程中必需的辅酶。维生素B缺乏常见于长期素食者、胃肠道吸收不良患者（如胃大部切除术后患者，内因子分泌减少，影响维生素B吸收）；叶酸缺乏多由于摄入不足（如营养不良、长期酗酒）、需求增加（如妊娠期女性，胎儿生长发育对叶酸需求增加）等。维生素B或叶酸缺乏会导致DNA合成障碍，幼红细胞分裂受阻，出现巨幼细胞性贫血，严重时贫血程度较重。
二、红细胞破坏过多（溶血性贫血）
1.遗传性溶血性贫血
红细胞膜缺陷：如遗传性球形红细胞增多症，是由于红细胞膜蛋白基因异常，导致红细胞膜结构和功能异常。这种异常的红细胞变形性降低，在通过脾脏等器官时易被破坏。研究表明，其相关基因发生突变，使红细胞膜上的骨架蛋白等成分异常，红细胞呈球形，在血液循环中容易被脾脏巨噬细胞吞噬破坏，从而引起慢性溶血性贫血，严重时可因溶血发作加重而出现严重贫血症状。
红细胞酶缺乏：如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症，是X连锁不完全显性遗传病。患者体内G-6-PD基因缺陷，导致红细胞内磷酸戊糖途径代谢障碍，不能产生足够的还原型辅酶Ⅱ（NADPH），使红细胞抗氧化能力降低。当患者接触氧化性物质（如某些药物、蚕豆等）时，红细胞易被氧化破坏，发生急性溶血，严重时可导致严重贫血。
血红蛋白异常：如地中海贫血，是由于珠蛋白基因缺陷，导致珠蛋白肽链合成障碍。根据珠蛋白肽链缺乏的不同，分为α地中海贫血和β地中海贫血等类型。重型地中海贫血患者由于珠蛋白肽链大量缺乏，红细胞形态异常，易在骨髓内和外周血中被破坏，出生后不久就会出现严重贫血，需要长期输血等治疗。
2.获得性溶血性贫血
免疫性因素：
自身免疫性溶血性贫血：机体免疫系统产生针对自身红细胞的抗体，如温抗体型自身免疫性溶血性贫血，抗体在37℃时作用活跃。这些抗体与红细胞结合后，可激活补体等免疫反应，导致红细胞破坏增加。病因可能与某些疾病相关，如淋巴瘤、系统性红斑狼疮等，这些疾病可导致机体免疫调节紊乱，产生自身抗体攻击红细胞，引起溶血性贫血，严重时贫血程度严重。
药物性免疫性溶血性贫血：某些药物作为半抗原与红细胞膜蛋白结合后，刺激机体产生抗体，如青霉素等药物可引起此类反应。当再次使用相关药物时，抗体与结合药物的红细胞结合，导致红细胞破坏，引起溶血性贫血，严重时可出现严重贫血症状。
非免疫性因素：
机械性因素：微血管病性溶血性贫血，如血栓性血小板减少性紫癜，患者体内形成微血栓，红细胞通过狭窄的微血管时受到机械性损伤而破裂。显微镜下可见红细胞碎片，患者出现溶血性贫血，严重时贫血严重，同时伴有血小板减少、神经系统症状等。
化学、物理因素：长期接触苯等化学毒物，可损伤红细胞膜等结构，导致红细胞破坏增加。大面积烧伤时，高温等物理因素可使红细胞受损，引起溶血性贫血，严重时可导致严重贫血。
三、红细胞丢失过多（失血性贫血）
1.急性失血
外伤：严重的外伤，如车祸导致的脏器破裂、大血管破裂等，可引起大量急性失血。例如肝脾破裂时，短时间内大量血液丢失，导致循环血容量急剧减少，红细胞丢失过多，若不及时救治，可迅速出现严重贫血甚至失血性休克。
外科手术：大型外科手术中，如肝叶切除术、胃大部切除术等，术中止血不彻底或术后出血等情况可导致急性失血。如果失血量较大，超过机体的代偿能力，就会引起严重贫血。
2.慢性失血
胃肠道慢性失血：胃溃疡、十二指肠溃疡可导致慢性失血，溃疡面持续少量出血，长期积累可引起贫血。例如胃溃疡患者，胃酸分泌过多损伤胃黏膜，形成溃疡，不断有少量血液渗入胃肠道，随着时间推移，铁等造血原料丢失，导致缺铁性贫血，严重时可发展为严重贫血。
月经过多：育龄期女性由于子宫肌瘤、功能失调性子宫出血等原因可出现月经过多，长期慢性失血使铁丢失过多，引起缺铁性贫血，严重时贫血程度较重。
