多种因素可引发急性肝衰竭，包括药物因素如特定药物过量或个体敏感使用可致肝损伤；感染因素如多种肝炎病毒及EB、巨细胞等病毒感染可引发；自身免疫性因素如自身免疫性肝炎急性发作；缺血缺氧因素如休克致肝脏缺血缺氧或心力衰竭致肝脏淤血；其他因素如误食毒蕈或接触化学毒物等。
感染因素
病毒性肝炎：甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒等都可引起急性肝衰竭。例如，戊型肝炎病毒感染在孕妇等特殊人群中更易发展为重型肝炎，导致急性肝衰竭，孕妇由于孕期生理变化，肝脏负担加重，免疫系统也有一定改变，感染戊肝病毒后病情进展往往较为迅猛。EB病毒、巨细胞病毒等感染也可能引起肝损害，导致急性肝衰竭，尤其是在免疫功能低下的人群中，如艾滋病患者感染相关病毒后，更易出现严重的肝脏病变。
自身免疫性因素
自身免疫性肝炎急性发作：自身免疫性肝炎患者在某些诱因下可出现急性肝衰竭，自身免疫反应异常攻击肝脏细胞，导致肝脏急剧损伤。女性发病率相对较高，可能与女性的激素水平等因素有关，自身免疫性肝炎的发病机制涉及遗传易感性、环境因素等共同作用，自身免疫反应的失控是关键，当机体免疫系统错误地将肝脏细胞识别为外来异物进行攻击时，就会引发炎症反应，逐渐导致肝脏组织的破坏，若病情急剧恶化则可发展为急性肝衰竭。
缺血缺氧因素
休克：各种原因引起的休克，如失血性休克、感染性休克等，可导致肝脏缺血缺氧，进而引起肝细胞损伤，严重时发展为急性肝衰竭。休克发生时，全身血液循环灌注不足，肝脏的血液供应减少，肝细胞因缺氧无法正常进行代谢等功能，导致肝细胞坏死等一系列病理改变。长时间的心力衰竭导致肝脏淤血，也会使肝脏处于缺血缺氧状态，例如右心衰竭时，肝脏长期淤血，肝细胞长期缺氧受损，逐渐可能发展为急性肝衰竭，老年人由于本身可能存在心血管系统的基础病变，如冠心病等，发生心力衰竭导致肝脏淤血引发急性肝衰竭的风险相对较高。
其他因素
中毒：误食毒蕈等有毒物质可导致急性肝衰竭，不同种类的毒蕈含有不同的毒素，如鹅膏菌含有毒肽等成分，会严重损害肝脏细胞，引起肝细胞坏死、肝功能急剧恶化。接触某些化学毒物，如四氯化碳等，经皮肤吸收或吸入后，可通过血液循环到达肝脏，损伤肝细胞，导致急性肝衰竭，长期接触化学毒物的职业人群，如化工厂工人等，若防护不当，更容易接触到这些有毒物质而引发肝脏损害。
