大肠癌的发病受遗传、环境、肠道慢性疾病、年龄和性别等多种因素影响。约20%-30%大肠癌患者有家族史，如家族性腺瘤性息肉病、林奇综合征等遗传性综合征会增加发病风险；饮食上长期高脂肪、高蛋白、低纤维及过多摄入腌制等食品是危险因素，缺乏体力活动、长期吸烟、肥胖等生活方式也与之相关；溃疡性结肠炎病程长易致大肠癌，大肠腺瘤尤其是特定类型腺瘤是癌前病变；发病随年龄增长而升高，男性发病率略高于女性但非主导因素。
环境因素
饮食因素：长期高脂肪、高蛋白、低纤维饮食是大肠癌的重要危险因素。高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，肠道内某些厌氧菌将胆汁酸代谢为致癌物质；高蛋白饮食会导致肠道内致癌物质生成增多；而低纤维饮食会使粪便通过肠道的时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触时间增加。例如，西方发达国家大肠癌发病率较高，与其高脂肪、高蛋白、低纤维的饮食结构密切相关。此外，过多摄入腌制、烟熏、油炸食品也可能增加患病风险，这些食品中往往含有亚硝酸盐、多环芳烃等致癌物质。
生活方式：缺乏体力活动也是大肠癌的危险因素之一。运动少会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质吸收增加。长期吸烟也与大肠癌发病相关，吸烟产生的多种致癌物质可通过血液循环等途径影响肠道。肥胖也是大肠癌的一个独立危险因素，肥胖者体内胰岛素样生长因子-1等物质水平升高，可能促进癌细胞生长。
肠道慢性疾病
溃疡性结肠炎：溃疡性结肠炎是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程较长者发生大肠癌的风险明显增加。一般发病10年以上的溃疡性结肠炎患者，大肠癌的发生率会逐渐升高，且病变范围越广、病程越长，风险越高。其发病机制可能与肠道黏膜长期处于炎症状态，反复修复导致基因突变有关。
大肠腺瘤：大肠腺瘤是大肠黏膜的良性肿瘤，尤其是绒毛状腺瘤和高级别上皮内瘤变的腺瘤，被公认为是大肠癌的癌前病变。腺瘤越大、绒毛状成分越多、有高级别上皮内瘤变的腺瘤，癌变几率越高。研究表明，直径大于2cm的腺瘤癌变率显著高于小腺瘤。
年龄和性别因素
年龄：大肠癌发病随着年龄的增长而逐渐升高，多见于40岁以上人群。这是因为随着年龄增加，肠道黏膜的细胞更新、修复能力下降，肠道内环境更容易出现异常，致癌物质作用时间更长等多种因素综合导致。
性别：一般男性大肠癌发病率略高于女性，但差异不是非常显著。不过，在一些特定部位的大肠癌，如右半结肠癌，男性相对多见；左半结肠癌男女发病差异相对小一些，但总体性别因素对大肠癌发病的影响不是主导因素，主要还是上述多种综合因素起作用。
