急性肝衰竭可由多种因素引起，药物因素方面特定药物过量或使用可能致肝损伤引发；感染因素中病毒感染如乙肝、丙肝等可致，自身免疫性因素中自身免疫性肝炎因自身免疫紊乱可致；缺血缺氧因素里低血压、休克等致肝脏缺血缺氧会引发；其他因素包括妊娠相关的妊娠急性脂肪肝及遗传代谢性疾病如威尔逊病等也可导致。
感染因素
病毒感染：多种病毒可引起急性肝衰竭，其中以乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）较为常见。例如，在急性重型乙型肝炎中，大量肝细胞被病毒攻击破坏，导致肝功能急剧恶化。甲型肝炎病毒（HAV）引起急性肝衰竭相对较少，但也有报道，儿童感染HAV后发生暴发性肝炎的情况。此外，EB病毒、巨细胞病毒等感染也可能累及肝脏，引发急性肝损伤，严重时发展为急性肝衰竭，尤其在免疫功能低下的人群中更易发生，如艾滋病患者合并病毒感染时，肝脏受损风险显著增加。
自身免疫性因素
自身免疫性肝炎：自身免疫机制紊乱攻击肝脏细胞，导致肝脏炎症进行性加重，若病情未能得到有效控制，可能迅速发展为急性肝衰竭。自身免疫性肝炎好发于女性，尤其是中青年女性，患者体内存在自身抗体，如抗核抗体、抗平滑肌抗体等，通过检测这些自身抗体有助于早期诊断。其发病机制与遗传易感性相关，具有一定的家族聚集倾向，在遗传因素基础上，环境因素如感染等可能诱发自身免疫反应攻击肝脏。
缺血缺氧因素
低血压与休克：严重的低血压、失血性休克等情况会导致肝脏缺血缺氧。例如，大量失血使肝脏灌注不足，肝细胞因缺氧无法维持正常代谢和功能，进而发生坏死，引发急性肝衰竭。长时间的心力衰竭导致体循环淤血，肝脏长期处于淤血状态，也会影响肝脏血液供应，逐渐损伤肝细胞，最终可能发展为急性肝衰竭。尤其是老年人，本身心功能可能存在一定程度减退，更易在低血压或休克等情况下出现肝脏缺血缺氧相关的急性肝衰竭。
其他因素
妊娠相关：妊娠急性脂肪肝是发生在妊娠晚期的严重肝脏疾病，病因尚不十分明确，但与妊娠期间的代谢紊乱等因素有关，可迅速进展为急性肝衰竭，对孕妇和胎儿生命威胁极大。在妊娠过程中，体内激素水平变化、代谢负担加重等因素可能促使肝脏发生病理改变，导致肝细胞脂肪变性等一系列损伤，若不及时处理，会发展为急性肝衰竭。
遗传代谢性疾病：某些遗传代谢性疾病可导致急性肝衰竭，如威尔逊病（肝豆状核变性），由于基因突变导致铜代谢障碍，过多的铜在肝脏沉积，引起肝细胞损伤、坏死，病情进展迅速时可出现急性肝衰竭表现。这类疾病多在青少年时期发病，有家族遗传倾向，通过检测血清铜蓝蛋白、角膜K-F环等有助于早期发现并干预，避免发展至急性肝衰竭阶段。
