肝衰竭可由多种因素引发，包括肝炎病毒（如乙肝、丙肝病毒等嗜肝病毒及巨细胞、EB等病毒）感染，药物损伤（常见致肝损伤药物长期或过量使用，机制包括直接结合肝细胞大分子或诱导免疫反应），酒精因素（长期大量饮酒致酒精性肝病进而发展为肝衰竭，乙醛蓄积损伤肝细胞），自身免疫因素（自身免疫性肝炎病情迅猛可致肝衰竭，发病与遗传易感性及诱因有关），缺血缺氧因素（心功能不全等致肝脏缺血缺氧损伤肝细胞，老年人风险可能更高），遗传代谢因素（如威尔逊病因铜代谢障碍损伤肝细胞致肝衰竭，多有遗传倾向，儿童期发病多见）。
其他病毒：如巨细胞病毒、EB病毒等也可能引起肝衰竭，但相对较少见。这些病毒感染后可通过直接损伤肝细胞或引发异常免疫反应导致肝组织损害。
药物损伤
常见致肝损伤药物：某些药物具有肝毒性，如抗结核药物异烟肼、利福平，抗肿瘤药物氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等。不同年龄对药物的代谢和耐受能力不同，儿童由于肝肾功能尚未发育完善，对药物肝毒性更敏感。长期或过量使用这些药物，药物在肝脏内代谢过程中产生的有毒代谢产物会损伤肝细胞，影响肝细胞的正常结构和功能，严重时可引发肝衰竭。有药物过敏史或正在服用多种药物的人群，发生药物性肝损伤进而发展为肝衰竭的风险可能增加。
药物肝损伤机制：药物或其代谢产物可直接与肝细胞内的蛋白质、核酸等大分子结合，破坏肝细胞结构；也可通过诱导机体免疫反应，导致免疫细胞攻击肝细胞，引起肝细胞炎症坏死。
酒精因素
酒精性肝损伤过程：长期大量饮酒可导致酒精性肝病，进而发展为肝衰竭。酒精进入人体后主要在肝脏代谢，乙醇经乙醇脱氢酶代谢为乙醛，乙醛再经乙醛脱氢酶代谢为乙酸。长期大量饮酒使乙醛在肝细胞内蓄积，乙醛具有毒性，可损伤肝细胞线粒体，影响肝细胞能量代谢；还能引起氧化应激反应，导致肝细胞抗氧化防御系统失衡，自由基大量产生，损伤肝细胞，逐步引起肝细胞脂肪变性、炎症坏死、纤维化等，最终可能发展为肝衰竭。不同性别对酒精的代谢能力有差异，一般男性对酒精的代谢能力相对较强，但长期大量饮酒都会对肝脏造成损害，有长期大量饮酒史的人群是酒精性肝衰竭的高危人群。
自身免疫因素
自身免疫性肝病引发肝衰竭：自身免疫性肝炎是由于机体免疫系统错误地攻击自身肝细胞，导致肝细胞炎症坏死。如果病情进展迅猛，可在较短时间内出现大量肝细胞坏死，引发肝衰竭。自身免疫性肝病的发病机制尚不完全明确，可能与遗传易感性有关，具有遗传易感性的人群在某些诱因（如感染、药物等）作用下，自身免疫系统失衡，攻击肝细胞。不同年龄均可发病，女性相对更易患自身免疫性肝病，有自身免疫性疾病家族史的人群发病风险可能升高。
缺血缺氧因素
肝缺血缺氧原因及影响：如心功能不全、休克、严重低血压等可导致肝脏血液灌注不足，引起肝细胞缺血缺氧。肝脏缺血缺氧时，肝细胞的有氧代谢受阻，能量产生减少，同时无氧代谢增强，产生大量乳酸等酸性物质，进一步损伤肝细胞；还会导致肝细胞内钙超载，激活多种水解酶，加速肝细胞坏死。各种原因引起休克的人群，如感染性休克、失血性休克等，都可能出现肝脏缺血缺氧进而引发肝衰竭，老年人由于心肺功能相对较弱，发生缺血缺氧性肝损伤的风险可能更高。
遗传代谢因素
遗传性代谢疾病导致肝衰竭：某些遗传性代谢疾病可影响肝脏的正常代谢功能，进而引发肝衰竭。例如，威尔逊病（肝豆状核变性）是由于铜代谢障碍，过量的铜在肝脏沉积，损伤肝细胞，导致肝细胞坏死、肝硬化，最终可发展为肝衰竭。这类疾病多有遗传倾向，儿童期发病较多见，患儿由于体内遗传基因缺陷，不能正常代谢铜等物质，若未得到及时诊断和治疗，病情逐渐进展可出现肝衰竭表现。
