食管胃底静脉曲张最主要病因是门静脉高压，肝硬化是最常见原因，我国约80%-90%由肝硬化所致，非肝硬化性门静脉高压症少见；不同年龄阶段病因有差异，儿童期与先天性血管异常等有关，中老年多因肝炎病毒感染等致肝硬化；性别非直接病因但肝病易感性有差异；生活方式中长期大量饮酒可致酒精性肝病进而肝硬化引发，感染乙肝、丙肝病毒未控会进展为肝硬化致其形成；有长期肝病病史者风险显著增加。
年龄因素影响
不同年龄阶段发生食管胃底静脉曲张的病因有所差异。在儿童期，先天性肝纤维化、门静脉海绵样变等先天性血管异常疾病可能导致门静脉高压进而引起食管胃底静脉曲张；而在中老年人群中，因肝炎病毒感染、酒精性肝病等引起肝硬化导致门静脉高压的情况更为多见。例如，儿童时期若存在门静脉海绵样变，由于门静脉主干及其分支先天性发育异常或闭塞，侧支循环建立，可出现食管胃底静脉曲张。
性别因素影响
一般来说，性别本身并非食管胃底静脉曲张的直接病因，但在肝病的发生发展中，男女对某些肝病的易感性可能存在差异。例如，男性由于饮酒等不良生活方式的发生率相对较高，酒精性肝病在男性中的发病率高于女性，而酒精性肝病是导致肝硬化进而引起门静脉高压和食管胃底静脉曲张的重要病因之一；女性在自身免疫性肝病等方面的发病情况可能与男性不同，自身免疫性肝病也可发展为肝硬化并引发食管胃底静脉曲张。
生活方式因素影响
饮酒：长期大量饮酒是导致酒精性肝病进而发展为肝硬化的重要因素，而酒精性肝病引起的肝硬化是食管胃底静脉曲张的常见病因。长期大量饮酒会直接损伤肝细胞，引起肝细胞变性、坏死，进而引发肝脏纤维化，最终发展为肝硬化，使门静脉压力升高，导致食管胃底静脉曲张。
感染：如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒的感染，若患者感染后未能得到有效控制，病情逐渐进展为肝硬化，就会出现食管胃底静脉曲张。例如，慢性乙型肝炎病毒感染者，病毒持续复制，不断损伤肝细胞，引起炎症反应和纤维组织增生，逐步发展为肝硬化，导致门静脉高压和食管胃底静脉曲张形成。
病史因素影响
有长期肝病病史的患者，如既往有明确的病毒性肝炎病史、长期大量饮酒史、自身免疫性肝病病史等，发生食管胃底静脉曲张的风险显著增加。例如，有10年以上乙型肝炎病史且未规范治疗的患者，随着病情进展至肝硬化阶段，出现食管胃底静脉曲张的概率较高。这些患者由于长期的肝病损伤，肝脏结构和功能逐渐发生改变，最终导致门静脉高压和食管胃底静脉曲张的形成。
