胃十二指肠溃疡的发病与多种因素相关，幽门螺杆菌感染可凭借特殊结构、产生尿素酶等损伤黏膜致溃疡，胃酸分泌过多超过黏膜防御能力会使黏膜自身消化形成溃疡，长期服用非甾体类抗炎药会因抑制环氧合酶减少前列腺素合成损伤黏膜防御修复功能致溃疡，遗传因素有一定作用，生活方式中长期吸烟、酗酒、精神紧张等会增加风险，胃十二指肠运动异常也可引发溃疡。
胃酸分泌过多
胃酸分泌过多在溃疡形成中起关键作用。正常情况下，胃十二指肠黏膜能够抵御胃酸等的侵蚀，但当胃酸分泌过多时，超过了黏膜的防御能力，就会使黏膜被自身消化，从而形成溃疡。比如，在一些应激状态下，如严重创伤、大手术等，会引起交感-肾上腺髓质兴奋，促使胃酸分泌增加；某些神经系统疾病导致的胃酸分泌调节紊乱等情况，也会使得胃酸分泌超出正常范围。不同年龄阶段人群都可能因各种因素导致胃酸分泌过多，男性和女性在这方面没有本质性的性别差异，但长期精神高度紧张的人群，如从事高强度脑力劳动且压力大的人，更容易出现胃酸分泌过多进而引发溃疡。
非甾体类抗炎药（NSAIDs）的使用
长期服用非甾体类抗炎药是引起胃十二指肠溃疡的另一个重要病因。这类药物包括阿司匹林、布洛芬等。它们可以通过抑制环氧合酶（COX）的活性，减少前列腺素的合成，而前列腺素对胃十二指肠黏膜具有保护作用，其合成减少后，黏膜的防御和修复功能受损，容易发生溃疡。不同年龄人群都可能因病情需要服用此类药物，比如老年人常因关节炎等疾病服用，性别差异不明显，但有胃肠道疾病病史的人群服用非甾体类抗炎药时发生溃疡的风险更高。
遗传因素
遗传因素在胃十二指肠溃疡的发病中也有一定作用。研究发现，部分患者有家族史，提示遗传易感性。比如某些基因的多态性可能影响胃十二指肠黏膜的防御功能、胃酸分泌等相关环节，使得携带相关基因的人群更容易患上胃十二指肠溃疡。不同年龄、性别都可能受遗传因素影响，但目前具体的遗传关联基因及机制仍在深入研究中。
其他因素
生活方式：长期吸烟、酗酒会增加胃十二指肠溃疡的发病风险。吸烟可引起血管收缩，减少胃十二指肠黏膜的血液供应，影响黏膜的修复；酗酒会直接损伤胃黏膜，还会刺激胃酸分泌。长期精神紧张、焦虑等不良情绪通过神经内分泌系统影响胃酸分泌和胃十二指肠黏膜的血流，也可能诱发溃疡。比如长期处于高压工作状态的人群，患胃十二指肠溃疡的几率相对较高。
胃十二指肠运动异常：部分患者存在胃排空延缓和十二指肠-胃反流，前者会导致胃窦部潴留，刺激胃窦G细胞分泌胃泌素，进而使胃酸分泌增加；后者反流的胆汁等物质会损伤胃十二指肠黏膜，破坏黏膜屏障，引发溃疡。不同年龄人群都可能出现胃十二指肠运动异常的情况，性别差异不突出，但有胃肠动力紊乱基础疾病的人群更易发生。
