膝关节骨性关节炎的发病受年龄、性别、生活方式、病史等多因素影响，年龄增长致软骨退变及肌肉力量减弱，女性绝经后雌激素下降易发病，重体力劳动、剧烈运动、缺乏运动、体重过重等生活方式影响，既往膝关节损伤及其他关节疾病也会增加患病风险。
一、年龄因素
随着年龄增长，膝关节软骨会发生退行性变。例如，30岁以后软骨细胞的代谢开始出现变化，合成与分解的平衡逐渐被打破，40岁左右软骨的弹性和韧性开始下降，到60岁以上时，大部分人的膝关节软骨已经出现明显的磨损、变薄等退变表现，这是膝关节骨性关节炎在年龄方面的重要病因之一。老年人膝关节周围的肌肉力量也会减弱，肌肉对膝关节的稳定和缓冲作用降低，进一步增加了膝关节骨性关节炎的发病风险。
二、性别因素
女性在绝经后更容易患膝关节骨性关节炎。这是因为绝经后女性体内雌激素水平大幅下降，雌激素对关节软骨等组织具有保护作用，雌激素缺乏会导致软骨代谢紊乱，关节润滑液分泌减少等，从而增加膝关节骨性关节炎的发病几率。相对而言，男性在年轻时膝关节运动损伤等因素可能更易导致骨性关节炎，但总体上年龄因素在两性中对膝关节骨性关节炎的影响更为基础，而女性绝经后的激素变化是一个重要的性别相关病因。
三、生活方式因素
运动相关：长期从事重体力劳动或剧烈运动的人群，膝关节承受的压力和磨损较大。例如，矿工长期负重行走，运动员频繁进行膝关节屈伸、扭转等动作，都会加速膝关节软骨的磨损，增加膝关节骨性关节炎的发病风险。而长期缺乏运动的人，膝关节周围肌肉力量不足，关节稳定性差，也容易引发膝关节骨性关节炎，因为肌肉力量减弱后无法很好地缓冲膝关节在日常活动中的应力。
体重因素：体重过重会增加膝关节的负重。体重每增加1公斤，膝关节在站立或行走时承受的压力大约增加3-4公斤，长期的过度负重会使膝关节软骨磨损加剧，尤其是髌股关节和胫股关节的软骨，久而久之容易引发膝关节骨性关节炎。肥胖人群中膝关节骨性关节炎的患病率明显高于正常体重人群。
四、病史因素
既往膝关节损伤：如果曾经有过膝关节骨折、韧带损伤、半月板损伤等病史，即使损伤已经修复，也会增加膝关节骨性关节炎的发病风险。例如，膝关节骨折后，关节面可能不再平整，这会导致膝关节受力不均匀，加速软骨的磨损；半月板损伤后，膝关节的正常力学分布被改变，也会影响软骨的营养供应和磨损情况，进而引发膝关节骨性关节炎。
其他关节疾病影响：一些全身性的关节疾病也可能影响膝关节，导致膝关节骨性关节炎的发生。比如，类风湿关节炎等自身免疫性关节疾病，如果累及膝关节，会引起膝关节的炎症反应，长期的炎症刺激会破坏膝关节的软骨和滑膜等结构，最终导致膝关节骨性关节炎的发生。
