非酒精性脂肪性肝硬化的发生与代谢因素、遗传因素及其他因素相关。代谢因素中肥胖使脂肪代谢紊乱、胰岛素抵抗影响肝脏脂肪代谢与炎症调节易致肝硬化；遗传因素里基因多态性如PNPLA3基因I148M多态性会增加患病风险；其他因素包含高脂高糖饮食致能量过剩堆积脂肪、长期过量饮酒加重肝脏损伤、肝脏持续炎症反应启动肝纤维化进而可能发展为肝硬化，各因素在不同年龄段、性别等人群中均有不同影响。
胰岛素抵抗：胰岛素抵抗在非酒精性脂肪性肝硬化的发病中起重要作用。胰岛素抵抗时，肝脏对葡萄糖的摄取和利用减少，机体为了维持血糖平衡，会促使胰岛β细胞分泌更多胰岛素，导致高胰岛素血症。高胰岛素血症会刺激肝脏合成脂肪酸增加，同时抑制脂肪酸氧化，使肝脏脂肪合成大于分解，脂肪在肝脏沉积。胰岛素抵抗还会影响炎症因子的调节，促进肝脏炎症反应，进而导致肝纤维化进展，最终发展为肝硬化。性别方面，女性在胰岛素抵抗相关的代谢紊乱中可能有不同的表现，但总体上胰岛素抵抗是贯穿各年龄段、不同性别的重要致病因素，生活方式不健康如久坐、高热量饮食等会加重胰岛素抵抗风险。
遗传因素
基因多态性：某些基因的多态性与非酒精性脂肪性肝硬化的易感性相关。例如，PNPLA3基因的I148M多态性是目前研究较为明确的与非酒精性脂肪性肝病相关的基因变异。携带PNPLA3I148M等位基因的个体，肝脏脂肪代谢更容易出现异常，使得肝脏对脂肪的处理能力下降，增加了发展为脂肪性肝炎并进而进展为肝硬化的风险。不同家族遗传背景的人群，其基因多态性不同，携带相关风险基因的个体，即使生活方式相似，也可能更易罹患非酒精性脂肪性肝硬化。年龄对基因表达和遗传易感性有影响，随着年龄增长，基因的表观遗传修饰等变化可能会影响基因多态性对疾病的影响程度。
其他因素
高脂、高糖饮食：长期摄入高脂、高糖饮食会导致能量过剩，多余的能量以脂肪形式在肝脏堆积。例如，过多摄入油炸食品、甜品等，会使肝脏合成脂肪增加。长期的这种饮食模式会引起肝脏脂肪变性，进而引发炎症反应，促进肝纤维化的形成，最终可能发展为肝硬化。不同年龄段的人群都可能因不良饮食习惯而面临风险，儿童若长期食用高脂高糖食物，可能从小就出现肝脏脂肪沉积的情况，随着年龄增长，患病风险逐渐增加；成年人长期保持这种饮食方式，也会加速非酒精性脂肪性肝病向肝硬化发展的进程。
饮酒：虽然是非酒精性脂肪性肝硬化，但长期过量饮酒（即使不属于酒精性肝病的饮酒量范畴）也可能参与其发病过程。饮酒会影响肝脏的氧化应激和炎症反应，加重肝脏的损伤，使得原本可能的非酒精性脂肪性肝病更容易进展为肝硬化。有饮酒史的人群，无论年龄大小、性别差异，其肝脏受到的损害风险都会增加，若同时存在其他代谢因素等，会进一步促进疾病的发展。
炎症反应：肝脏内持续的炎症反应是非酒精性脂肪性肝硬化的重要病理环节。脂肪在肝脏沉积后，会激活库普弗细胞等免疫细胞，导致炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等释放增加，炎症因子持续刺激会引起肝细胞的损伤、坏死，进而启动肝纤维化的修复过程，若肝纤维化不断进展，就可能发展为肝硬化。不同个体的炎症反应程度不同，与自身的遗传易感性、代谢状态等相关，年龄较小的人群如果存在炎症反应相关的致病因素，也可能引发更快速的疾病进展。
