肝衰竭的引发因素多样，包括嗜肝病毒感染（如乙肝、丙肝等，不同年龄段和生活方式人群感染风险不同，既往有乙肝病史再感染其他嗜肝病毒易加重损伤）、其他病毒感染（免疫功能低下人群易累及肝脏引发炎症坏死）、药物及毒物损伤（多种药物和误食毒菌、接触黄曲霉毒素等可致肝损伤甚至肝衰竭，不同人群风险有别）、自身免疫性肝病（多见于女性，与自身免疫紊乱及遗传易感性等有关）、缺血缺氧性肝损伤（休克、心力衰竭等可致肝脏缺血缺氧坏死，老年人等特定人群风险较高）、代谢相关肝损伤（酒精性肝病长期大量饮酒致肝细胞损伤，非酒精性脂肪性肝病与肥胖、糖尿病等密切相关，不同性别年龄人群受影响有差异）。
其他病毒：如巨细胞病毒、EB病毒等，在一些免疫功能低下人群中，如长期使用免疫抑制剂的患者、艾滋病患者等，这些病毒感染可能累及肝脏，引起肝脏炎症坏死，严重时导致肝衰竭。
药物及毒物损伤
药物：多种药物可引起肝损伤，进而导致肝衰竭。例如抗结核药物异烟肼，不同年龄人群对其肝毒性反应可能不同，儿童相对更易出现肝损伤相关表现。一些患者本身有基础肝病或同时使用其他肝毒性药物时，使用该类药物更易引发肝衰竭。还有抗肿瘤药物、抗癫痫药物等，都存在导致肝损伤甚至肝衰竭的可能，其机制多与药物代谢产物对肝细胞的直接毒性作用或引发免疫介导的肝损伤有关。
毒物：误食毒菌、接触黄曲霉毒素等。比如误食含有毒伞肽等毒素的毒菌后，毒素迅速作用于肝脏，破坏肝细胞结构和功能，引起肝细胞大片坏死，导致急性肝衰竭。在生活中，一些家庭储存食物不当导致黄曲霉污染产生黄曲霉毒素，食用被污染食物后可损伤肝脏引发肝衰竭，不同人群误食或接触毒物风险不同，如儿童可能因好奇误食毒菌等。
自身免疫性肝病
自身免疫性肝炎多见于女性，发病机制与自身免疫紊乱有关，机体免疫系统错误地攻击自身肝细胞，导致肝脏持续炎症损伤，若病情逐渐进展，可能发展为肝衰竭。不同年龄人群均可发病，但女性相对更易患自身免疫性肝炎，其自身免疫反应的发生与遗传易感性等因素有关，有自身免疫性疾病家族史的人群可能更易发病。
缺血缺氧性肝损伤
低血压：各种原因引起的休克，如失血性休克、感染性休克等，可导致肝脏血液灌注不足，引起肝细胞缺血缺氧坏死。在年龄方面，老年人基础疾病多，更易发生休克导致肝脏缺血缺氧。生活方式上，长期低血压状态未得到纠正等情况可能增加风险，有心血管疾病病史的人群发生休克进而引发肝衰竭风险较高。例如，严重创伤患者发生失血性休克时，肝脏血流减少，肝细胞因缺血缺氧大量坏死，发展为肝衰竭。
心力衰竭：右心衰竭导致肝脏淤血，长期肝脏淤血可引起肝细胞缺氧、坏死和纤维组织增生，逐渐发展为肝衰竭。不同年龄心力衰竭患者均可出现肝脏淤血情况，老年人患冠心病等基础疾病易引发心力衰竭，进而影响肝脏，女性在一些特殊时期如妊娠等也可能出现心力衰竭相关肝脏损伤情况。
代谢相关肝损伤
酒精性肝病：长期大量饮酒是主要原因，男性相对女性更易因酒精摄入引发酒精性肝病。酒精在肝脏代谢，其代谢产物乙醛等对肝细胞有毒性作用，导致肝细胞脂肪变性、炎症坏死，长期发展可进展为肝衰竭。不同年龄饮酒者对酒精的代谢和耐受不同，年轻人长期大量酗酒更易快速引发严重肝脏损伤。
非酒精性脂肪性肝病：与肥胖、糖尿病、高脂血症等密切相关。肥胖人群尤其是儿童肥胖者，患非酒精性脂肪性肝病风险增加，随着病情进展可能发展为脂肪性肝炎、肝纤维化甚至肝衰竭。糖尿病患者若血糖控制不佳，易合并非酒精性脂肪性肝病，进而增加肝衰竭风险，不同性别在肥胖发生率等方面有差异，女性在产后等特殊时期体重变化大也可能影响该病发生发展。
