新生儿黄疸病因分为生理性和病理性两类。生理性黄疸因胆红素生成相对多、肝脏摄取和结合能力不足、排泄缺陷所致；病理性黄疸由胆红素生成过多（红细胞增多症、血管外溶血、同族免疫性溶血、感染、肠肝循环增加）、肝脏胆红素代谢障碍（缺氧感染、Crigler-Najjar综合征、Gilbert综合征、Lucey-Driscoll综合征）、胆红素排泄障碍（新生儿肝炎、先天性代谢缺陷病、胆道闭锁）引起。
一、生理性黄疸病因
1.胆红素生成相对较多
红细胞数量多且寿命短：新生儿出生时红细胞数量比成人多，胎儿在宫内处于相对低氧环境，红细胞代偿性增多，出生后血氧含量升高，过多的红细胞被破坏，导致胆红素生成增加。一般足月儿出生后第1天胆红素生成约为8.8mg/(kg·d)，早产儿更高，可达14.6mg/(kg·d)，而成人仅为3.8mg/(kg·d)。
血红蛋白分解速度快：新生儿血红蛋白中胎儿血红蛋白占比较高，胎儿血红蛋白的半衰期比成人血红蛋白短，约为70-80天，而成人血红蛋白半衰期约为120天，所以胎儿血红蛋白分解速度快，产生胆红素多。
2.肝脏对胆红素的摄取和结合能力不足
Y、Z蛋白含量低：新生儿肝脏内Y蛋白和Z蛋白含量低，出生后5-10天才达到成人水平。Y、Z蛋白是肝细胞内摄取胆红素的重要载体，它们含量低使得肝细胞摄取胆红素的能力受限。
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）活性不足：新生儿肝脏中UGT活性明显不足，尤其是早产儿，其活性仅为成人的1%-2%。UGT是将未结合胆红素转化为结合胆红素的关键酶，该酶活性不足导致胆红素结合障碍，使得未结合胆红素在体内积聚。足月儿出生后UGT活性约在生后1周左右接近成人水平，早产儿则需要更长时间才能达到。
3.胆红素排泄能力缺陷
肝细胞排泄结合胆红素的能力暂时低下：新生儿肝细胞排泄结合胆红素的功能尚不完善，出生后最初几天，肝细胞将结合胆红素排泄到肠道的能力相对较弱，可出现暂时性的肝内胆汁淤积，导致结合胆红素排泄减少，从而使胆红素在体内积聚。
二、病理性黄疸病因
1.胆红素生成过多
红细胞增多症：常见于分娩过程中胎盘血管畸形、双胎输血、母亲和胎儿血型不合等情况，导致胎儿红细胞增多，出生后过多的红细胞破坏，胆红素生成增加。例如，母亲和胎儿血型不合时，胎儿红细胞会被母体抗体攻击破坏，引发溶血，使胆红素生成显著增多。
血管外溶血：如头颅血肿、皮下血肿、颅内出血等，血液积聚在局部，红细胞被破坏，胆红素释放增加。头颅血肿多因分娩时胎儿头部受挤压引起，血肿中的血液分解可释放大量胆红素。
同族免疫性溶血：最常见的是ABO血型不合溶血，母亲血型为O型，胎儿血型为A型或B型时易发生；其次是Rh血型不合溶血，母亲Rh阴性，胎儿Rh阳性时可发生。ABO血型不合溶血在第一胎即可发病，Rh血型不合溶血一般发生在第二胎，且病情往往更严重。例如，ABO血型不合溶血时，母亲体内的抗A或抗B抗体通过胎盘进入胎儿体内，破坏胎儿红细胞，导致胆红素生成过多。
感染：细菌、病毒等感染可导致新生儿胆红素生成过多。新生儿免疫系统发育不完善，容易发生感染，如败血症、肺炎等。感染时，病原体及其毒素可激活单核-巨噬细胞系统，使红细胞破坏增加，胆红素生成增多。例如，败血症时，细菌产生的毒素可刺激红细胞破坏，进而使胆红素水平升高。
肠肝循环增加：先天性肠道闭锁、胎粪排出延迟等可使肠道内胆红素重吸收增加。胎粪中含有大量胆红素，正常情况下胎粪排出后，胆红素随粪便排出体外。若胎粪排出延迟，胆红素会通过肠道重吸收进入血液循环，导致肠肝循环增加，胆红素水平升高。
2.肝脏胆红素代谢障碍
缺氧和感染：新生儿窒息、肺炎等缺氧及感染情况可影响肝脏的正常代谢功能。缺氧时，肝细胞的能量代谢受到影响，进而影响胆红素的摄取、结合和排泄；感染时，炎症介质可干扰肝细胞内胆红素代谢相关酶的活性和功能，导致胆红素代谢障碍。例如，新生儿窒息后，肝脏细胞缺氧，影响UGT的活性，使胆红素结合减少。
Crigler-Najjar综合征：这是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由于UGT基因缺陷，导致肝细胞缺乏UGT，使胆红素结合障碍，分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型较为严重，患儿出生后即出现重度黄疸。
Gilbert综合征：是一种先天性非溶血性黄疸，主要是由于UGT1A1基因启动子区域TA重复序列异常，导致UGT活性降低，一般黄疸程度较轻，多在青春期后出现，部分患者可因感染、饥饿等因素诱发黄疸加重。
Lucey-Driscoll综合征：多发生于新生儿，是由于母亲妊娠期间体内存在一种抑制UGT活性的物质，可使新生儿肝脏结合胆红素的能力暂时降低，导致黄疸出现，通常在出生后1-2周内黄疸可自行消退。
3.胆红素排泄障碍
新生儿肝炎：多由病毒感染引起，如乙型肝炎病毒、巨细胞病毒等。病毒感染导致肝细胞受损，影响肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄功能。例如，巨细胞病毒感染可侵犯新生儿肝脏，使肝细胞炎症、坏死，胆管阻塞，影响胆红素的排泄。
先天性代谢缺陷病：某些先天性代谢缺陷病可影响胆红素的排泄，如α1-抗胰蛋白酶缺乏症，患儿体内α1-抗胰蛋白酶缺乏，导致肝细胞内胆红素转运和排泄障碍；半乳糖血症等也可因代谢异常影响胆红素的正常代谢过程，导致黄疸。
胆道闭锁：是新生儿期梗阻性黄疸的常见原因，分为肝内型和肝外型，肝外型相对多见。胆道闭锁可导致胆汁排泄受阻，结合胆红素不能顺利排入肠道，逆流入血，引起黄疸。胆道闭锁的病因尚不明确，可能与胚胎发育时期胆道空化异常、宫内感染等因素有关，患儿出生后数周内出现进行性加重的黄疸，粪便颜色逐渐变浅，甚至呈白陶土色。
