新生儿黄疸的发生机制包括胆红素生成过多、肝脏胆红素代谢障碍、胆汁排泄障碍。胆红素生成过多可由红细胞增多症、同族免疫性溶血、感染、肠肝循环增加、血红蛋白病等引起；肝脏胆红素代谢障碍是因肝细胞摄取胆红素能力低下、结合胆红素功能不足、排泄结合胆红素障碍所致；胆汁排泄障碍可见于新生儿肝炎（多由病毒感染致肝细胞受损影响胆汁排泄）和先天性胆道闭锁（胆道梗阻致结合胆红素反流入血）。
同族免疫性溶血：如ABO血型不合或Rh血型不合等情况。当母亲与胎儿血型不合时，母亲体内的抗体通过胎盘进入胎儿体内，引起胎儿红细胞破坏，从而生成大量胆红素。以ABO血型不合为例，母亲多为O型血，胎儿为A型或B型血时易发生，据统计，ABO血型不合引起的溶血在新生儿溶血中较为常见，会导致胆红素生成显著增多。
感染：细菌、病毒等病原体感染婴儿机体时，可引发溶血反应，使红细胞破坏增加，胆红素生成增多。例如，新生儿败血症时，病原体在体内繁殖，释放毒素等物质，破坏红细胞，导致胆红素水平升高。有临床研究表明，感染相关的婴儿黄疸中，胆红素升高程度与感染的严重程度往往呈正相关。
肠肝循环增加：新生儿肠道内β-葡萄糖醛酸苷酶活性较高，可将结合胆红素水解成未结合胆红素，加之新生儿肠道相对无菌，导致未结合胆红素的肠肝循环增加，使血中未结合胆红素水平升高。比如，正常情况下新生儿肠道菌群尚未完全建立，β-葡萄糖醛酸苷酶的这种作用会使更多的胆红素被重新吸收进入血液。
血红蛋白病：某些遗传性血红蛋白病，如地中海贫血等，患儿的血红蛋白结构或合成异常，红细胞容易破坏，进而导致胆红素生成过多。地中海贫血患儿由于珠蛋白肽链合成障碍，红细胞寿命缩短，破坏增多，胆红素生成显著增多。
肝脏胆红素代谢障碍
肝细胞摄取胆红素能力低下：新生儿出生早期，肝细胞内Y、Z蛋白含量不足，影响对未结合胆红素的摄取。Y、Z蛋白是肝细胞内摄取未结合胆红素的重要载体，早产儿体内Y、Z蛋白含量相对更低，因此更易出现摄取胆红素能力低下的情况。有研究测定早产儿和足月儿肝细胞内Y、Z蛋白含量，发现早产儿含量明显低于足月儿，导致早产儿摄取胆红素能力更弱，黄疸发生率相对较高。
肝细胞结合胆红素功能不足：肝细胞内尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）活性低下，使未结合胆红素不能充分转化为结合胆红素。新生儿出生时UGT活性较低，生后逐渐升高，一般要到出生后1周左右才接近正常水平。早产儿UGT活性更低，其活性约为足月儿的1/10，这使得早产儿结合胆红素的能力更差，更容易发生黄疸。例如，早产儿由于UGT活性不足，结合胆红素的能力受限，胆红素在体内堆积，黄疸出现更早且程度可能更重。
肝细胞排泄结合胆红素障碍：某些因素可导致肝细胞排泄结合胆红素的功能出现暂时性障碍，使结合胆红素在体内潴留，进而引起黄疸。比如，新生儿在出生早期，肝细胞排泄结合胆红素的机制尚不完善，当胆红素产生过多时，可能出现排泄相对不足的情况。此外，一些疾病状态下，如感染、缺氧等，也可能影响肝细胞排泄结合胆红素的功能。
胆汁排泄障碍
新生儿肝炎：多由病毒感染引起，如乙型肝炎病毒、巨细胞病毒等。这些病毒感染肝细胞后，导致肝细胞受损，影响胆汁的排泄功能。例如，巨细胞病毒感染可引起肝细胞炎症、坏死，胆管上皮细胞受损，导致胆汁排泄障碍，胆红素反流入血，引起黄疸。有研究发现，新生儿肝炎患儿中，约半数与巨细胞病毒感染有关，且胆汁排泄障碍是其黄疸的重要发病机制之一。
先天性胆道闭锁：这是一种较为严重的疾病，病因尚不明确，可能与胚胎发育异常、病毒感染等多种因素有关。胆道闭锁导致胆汁排泄通道梗阻，结合胆红素不能正常排入肠道，从而反流入血，引起黄疸。先天性胆道闭锁在新生儿期即可出现进行性加重的黄疸，若不及时治疗，可导致肝硬化等严重后果。临床观察显示，先天性胆道闭锁患儿肝脏内胆管发育异常，胆汁排泄途径受阻，胆红素无法正常排出体外。
