肝细胞性黄疸是因肝细胞受损致胆红素摄取、结合及排泄功能障碍，使血中未结合与结合胆红素均升高引起，涉及摄取障碍（肝细胞表面转运体功能受影响）、结合障碍（葡萄糖醛酸转移酶合成减少或活性受抑）、排泄障碍（转运体功能异常及胆管系统结构功能异常），不同年龄、性别、生活方式及有基础肝病者发病机制相关因素有别，如儿童有先天性缺陷，成人多后天因素，长期饮酒、有肝炎史及有基础肝病者发病风险高且病情复杂严重。
一、胆红素摄取障碍
肝细胞对血中未结合胆红素的摄取依赖于肝细胞表面的特异性受体，如有机阴离子转运多肽（OATP）家族成员。当肝细胞受损时，OATP等转运体的功能可能受到影响，导致肝细胞对未结合胆红素的摄取减少。例如，某些病毒性肝炎病毒感染肝细胞后，可干扰OATP的正常表达和功能，使得未结合胆红素不能有效地被摄取进入肝细胞内进行后续代谢。
二、胆红素结合障碍
肝细胞内的葡萄糖醛酸转移酶（UGT）是将未结合胆红素转化为结合胆红素的关键酶，主要是UGT1A1亚型。结合胆红素的形成过程是未结合胆红素与葡萄糖醛酸在UGT的催化下结合生成单葡萄糖醛酸胆红素和双葡萄糖醛酸胆红素。当肝细胞受损时，如各种病因导致肝细胞功能减退，UGT的合成减少或其活性受到抑制，会使未结合胆红素的结合过程受阻，从而导致血中未结合胆红素水平升高。例如，某些药物性肝损伤可能通过干扰UGT的基因表达或酶活性，影响胆红素的结合。
三、胆红素排泄障碍
结合胆红素形成后，需要通过胆管排泄系统排到肠道中。肝细胞内的结合胆红素经高尔基复合体转运到毛细胆管，这一过程涉及多种转运蛋白和机制。当肝细胞受损时，毛细胆管膜上的多药耐药相关蛋白2（MRP2）等转运体功能异常，会导致结合胆红素不能正常地从肝细胞分泌到毛细胆管中，进而反流入血，引起血中结合胆红素升高。此外，肝细胞受损还可能导致胆管系统的结构和功能异常，影响结合胆红素的排泄路径，进一步加重胆红素的反流和血中胆红素水平的升高。例如，在慢性乙型肝炎患者中，肝细胞的炎症损伤可能逐渐影响胆红素的排泄相关机制，使得胆红素排泄障碍，最终引发肝细胞性黄疸。
不同年龄阶段的人群，肝细胞性黄疸的发病机制相关因素可能有所不同。例如，儿童时期的肝细胞性黄疸可能更多与先天性的肝细胞功能缺陷（如先天性葡萄糖醛酸转移酶缺乏症等先天性疾病）有关，而成年人则更常见于后天获得性因素，如病毒性肝炎、药物性肝损伤、酒精性肝病等导致的肝细胞受损。对于女性而言，某些与激素相关的肝损伤情况也可能影响肝细胞对胆红素的代谢过程，但总体机制核心仍是肝细胞摄取、结合和排泄胆红素功能的异常。在生活方式方面，长期大量饮酒的人群，酒精及其代谢产物可直接损伤肝细胞，影响胆红素代谢相关的转运体和酶的功能，增加肝细胞性黄疸的发病风险；而有病毒性肝炎感染史的人群，病毒持续感染肝细胞，不断造成肝细胞损伤，破坏胆红素代谢的各个环节，也是引发肝细胞性黄疸的重要因素。对于有基础肝病病史的患者，如本身就患有慢性肝炎、肝硬化等疾病，其肝细胞已经处于受损状态，胆红素代谢的基础功能更差，一旦受到其他诱因（如感染、药物等）影响，更容易出现肝细胞性黄疸，且病情可能更为复杂和严重。
