掌跖脓疱病发病受遗传易感性影响，皮肤局部有异常免疫反应致炎症，长期摩擦等局部刺激可参与发病，一些系统性疾病或药物等也与之关联且非感染性致病。
一、遗传因素影响
遗传易感性在掌跖脓疱病发病中起一定作用，研究发现某些基因的突变或多态性可能增加个体患病风险，不同家族中掌跖脓疱病发病情况差异可能与之相关，若家族中有亲属患该病，个体遗传层面存在一定患病倾向基础。
二、免疫因素作用
患者皮肤局部存在异常免疫反应，免疫系统紊乱致使炎症细胞浸润等免疫相关改变，例如中性粒细胞等免疫细胞异常活化与聚集在皮损部位，引发局部炎症反应，进而造成掌跖部位出现脓疱等皮损表现，免疫失衡是该病发病的重要内在机制之一。
三、局部刺激因素影响
长期摩擦、创伤、接触某些刺激性物质等局部刺激可能参与掌跖脓疱病发病，如从事需频繁摩擦掌跖部位工作的人群，因掌跖长期受摩擦等刺激，患病风险相对较高，局部刺激可诱发或加重掌跖脓疱病的皮损状况。
四、其他相关因素关联
一些系统性疾病或药物等也可能与掌跖脓疱病发生存在关联，但并非由感染病原体导致感染性传播情况，不过这些因素在个体发病中所起具体作用及机制仍需进一步深入研究明确，目前已发现的相关因素均非感染性致病源引发的感染性发病模式。
