胎儿心脏病的发生原因可分为遗传因素、环境暴露因素、母体疾病相关因素及多因素综合作用四类，其中遗传与环境因素是主要诱因。
一、遗传因素
1.染色体异常：约5%-10%的先天性心脏病与染色体畸变相关，常见类型包括21三体综合征（唐氏综合征）、18三体综合征（爱德华兹综合征）、22q11.2缺失综合征等。22q11.2缺失综合征患者中，圆锥动脉干畸形发生率高达80%，其机制与胚胎期神经嵴细胞迁移异常导致大血管发育障碍有关。
2.单基因疾病：约10%-15%的先天性心脏病由单基因突变引起，如肥厚型心肌病相关的MYH7基因突变、长QT综合征相关的KCNQ1基因突变等。部分遗传性综合征如Noonan综合征（PTPN11基因突变），常伴随肺动脉瓣狭窄、房间隔缺损等复合型心脏结构异常。
二、环境暴露因素
1.药物与化学物质：孕期接触沙利度胺（反应停）可导致严重肢体及心脏畸形，其致畸敏感期为妊娠2-8周；苯妥英钠、锂剂等药物可能干扰胚胎心肌细胞钾离子通道，增加心律失常风险。重金属如汞、铅通过胎盘进入胎儿循环，可抑制心肌细胞增殖，导致心肌发育不全。
2.感染因素：妊娠早期感染风疹病毒（RV）者，胎儿先天性心脏病发生率达20%-60%，病毒可直接破坏心肌细胞线粒体，影响胚胎期心脏传导系统发育。巨细胞病毒（CMV）感染可通过胎盘导致心肌炎，约1%的先天性心脏病与宫内CMV感染相关。
三、母体疾病相关因素
1.内分泌疾病：未控制的1型糖尿病（T1DM）孕妇，胎儿心脏畸形风险增加2-4倍，高血糖通过晚期糖基化终产物（AGEs）积累，抑制胚胎期血管内皮生长因子（VEGF）表达，导致主动脉弓发育异常。甲状腺功能减退（甲减）时，母体甲状腺激素不足可影响胚胎期甲状腺激素受体β（THRB）信号通路，导致法洛四联症等复杂畸形。
2.自身免疫性疾病：抗磷脂综合征（APS）孕妇，抗心磷脂抗体可抑制胎盘血管生成因子，使胎儿心肌灌注不足，增加右心室流出道梗阻风险。系统性红斑狼疮（SLE）患者，抗Ro/La抗体可通过胎盘传递，干扰胎儿心脏传导系统发育，增加先天性心脏传导阻滞发生率。
四、多因素综合作用
先天性心脏病常为遗传易感性与环境因素共同作用结果。如22q11.2缺失综合征合并母体孕期吸烟，心脏畸形风险增加2.3倍；家族性高胆固醇血症（FH）孕妇，胎儿主动脉瓣钙化风险升高，可能与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）通过胎盘影响血管平滑肌发育有关。
特殊人群需注意：高龄孕妇（年龄＞35岁）染色体异常风险增加，建议11-13周+6天行胎儿颈项透明层（NT）超声筛查及无创DNA检测；有先天性心脏病家族史者，建议孕前进行基因检测明确突变位点；孕期严格控制基础疾病（如糖尿病HbA1c目标＜6.5%），避免接触致畸药物及感染源，定期产检监测胎儿心脏发育。
