尿毒症的病因包括原发性肾小球肾炎如系膜增生性肾小球肾炎等初始损害肾脏固有细胞结构致其硬化纤维化功能丧失，继发性有糖尿病肾病因长期高血糖致肾脏微血管病变滤过率降低，高血压肾小动脉硬化因长期高血压致肾小球纤维化萎缩，自身免疫性疾病如狼疮性肾炎等攻击肾脏组织破坏结构功能，遗传性多囊肾因基因缺陷致囊肿压迫肾实质丧失滤过重吸收功能，药物及毒物因素如长期服含马兜铃酸中药等损伤肾脏，尿路梗阻如结石等致尿液排出受阻压迫肾实质影响功能。
一、原发性肾脏疾病
原发性肾小球肾炎是常见病因，如系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病等，此类疾病初始损害肾脏固有细胞和结构，随着病情迁延，肾小球逐渐硬化、肾小管间质纤维化，肾脏功能逐步丧失，最终进展至尿毒症。例如膜性肾病，免疫复合物沉积于肾小球基底膜，引发炎症反应，持续的炎症损伤导致肾小球滤过功能进行性下降。
二、继发性肾脏疾病
1.糖尿病肾病：糖尿病患者长期高血糖状态下，肾脏微血管发生病变，肾小球基底膜增厚、系膜区扩张，肾小球滤过屏障受损，肾小球滤过率逐渐降低。据临床研究显示，约30%-40%的1型糖尿病患者和20%-30%的2型糖尿病患者会发展为糖尿病肾病，若病情未有效控制，最终可进展为尿毒症。
2.高血压肾小动脉硬化：长期高血压使肾小球内囊压力增高，肾小球缺血缺氧，导致肾小球纤维化、萎缩，肾实质逐渐减少。高血压患者中约10%-15%会发展为高血压肾损害，进而可能进展为尿毒症，血压控制不佳的患者风险更高。
3.自身免疫性疾病相关肾脏损害：系统性红斑狼疮累及肾脏时可引发狼疮性肾炎，自身抗体攻击肾脏组织，导致肾小球炎症、坏死等病变，病情反复活动会逐渐破坏肾脏结构与功能。类风湿关节炎等自身免疫病也可能通过免疫介导机制损伤肾脏，最终导致尿毒症。
三、遗传性肾病
多囊肾为常见遗传性肾病，患者基因缺陷导致肾脏出现多个囊肿，囊肿逐渐增大压迫肾实质，破坏肾单位，使肾脏滤过和重吸收功能丧失。多囊肾具有家族遗传倾向，儿童期可能已存在囊肿，但多数在成年后逐渐出现症状并进展至尿毒症。
四、药物及毒物因素
长期服用肾毒性药物可损伤肾脏，如含马兜铃酸的中药（关木通、广防己等），马兜铃酸可直接损伤肾小管上皮细胞，引起肾小管间质纤维化，逐步影响肾脏功能。此外，某些抗生素（如氨基糖苷类抗生素）、造影剂等在使用不当或过量时也可能对肾脏造成损害，长期累积可导致肾功能减退，最终发展为尿毒症。
五、尿路梗阻
尿路结石、前列腺增生、尿道狭窄等可引起尿路梗阻，尿液排出受阻，导致肾盂积水，压迫肾实质，影响肾脏血液循环和滤过功能。长期尿路梗阻会使肾脏功能进行性下降，若不及时解除梗阻，最终可发展为尿毒症，例如前列腺增生患者因排尿困难，尿液潴留，长期可损害肾脏。
