手足口疫苗副作用整体可控，严重不良反应发生率极低，多数为轻微且短暂的机体正常免疫反应。
常见副作用以局部反应和轻度全身反应为主。EV71型手足口病疫苗（国内主要上市剂型）Ⅲ期临床试验显示，3岁以下儿童接种后接种部位红肿、硬结发生率约20%~30%，轻度疼痛占比15%~25%；全身反应中，低热（37.3℃~38.5℃）发生率约5%~8%，乏力、食欲下降等症状持续时间多不超过24小时，均无需特殊干预即可自行缓解。
严重副作用罕见且有明确临床监测数据支持。国家药品不良反应监测数据库显示，该疫苗上市后监测期间，严重过敏反应（如过敏性休克）发生率约百万分之一，神经系统异常（如抽搐）发生率约十万分之一，均显著低于手足口病重症发生风险（未接种疫苗儿童重症发生率约万分之1.2）。
特殊人群反应存在个体差异。婴幼儿因免疫系统发育特点，局部反应可能稍明显，但红肿直径多不超过5cm，体温通常不超过38.5℃，物理降温（如温水擦拭）即可缓解；过敏体质儿童接种前需主动告知医生既往过敏史，由专业人员评估后接种，可降低风险。
科学应对副作用需明确处理原则。出现局部红肿时可冷敷缓解；低热优先采用非药物干预（如减少衣物、补充水分），持续高热超38.5℃且超过2天，或局部反应加重（如化脓、溃疡）时，需及时就医排查感染或其他异常。
从临床获益看，接种疫苗可有效预防EV71型手足口病导致的重症（保护率超90%），而重症可能引发神经系统并发症甚至死亡。综合副作用特征与疾病危害，疫苗对5岁以下儿童，尤其是3岁以下高发人群，仍具有重要保护价值。
