髓母细胞瘤病因未完全明确，可能与遗传因素（部分患者存遗传综合征相关基因突变，家族遗传史人群患病概率升高）、胚胎发育异常（胚胎期原始神经上皮细胞异常增殖残留，孕期接触不良环境因素可增风险）、基因改变（存在原癌基因激活和抑癌基因失活，如SHH、Wnt信号通路相关基因异常，影响细胞过程致无序增殖形成肿瘤）有关。
胚胎发育异常：在胚胎发育过程中，某些原始神经上皮细胞可能没有正常分化，而是异常增殖并残留，这些残留的具有增殖潜能的细胞在后续的生长发育过程中，有可能逐渐形成髓母细胞瘤。这种胚胎发育阶段的异常可能受到多种因素影响，比如母亲在孕期接触某些不良环境因素（如辐射、某些化学物质等），可能干扰了胚胎正常的神经组织发育过程，增加了髓母细胞瘤发生的风险。
基因改变：髓母细胞瘤中存在多种基因的异常改变，包括原癌基因的激活和抑癌基因的失活。例如，sonichedgehog（SHH）信号通路相关基因的突变、Wnt信号通路相关基因的异常等。这些基因改变会影响细胞的生长、分化和凋亡等过程，导致细胞无序增殖，最终形成髓母细胞瘤。不同的基因改变类型可能与髓母细胞瘤的发病机制、临床表型以及预后等相关，在儿童髓母细胞瘤患者中，基因改变的情况较为复杂多样，对疾病的发生发展起着重要作用。
