尿道下裂主要由遗传易感性、胎儿期雄激素调控异常、环境内分泌干扰、胚胎发育成熟度不足及多系统疾病共同作用导致，具体病因尚未完全明确，是多因素交互的先天性尿道发育畸形。
遗传与基因变异
家族史是核心风险因素，一级亲属患病时，后代风险增加2-3倍；多项研究发现AR（雄激素受体）、WNT4、SRD5A2等基因变异，通过X连锁或常染色体隐性遗传模式，干扰雄激素信号通路与尿道沟融合过程，导致尿道开口异常。
胎儿期激素调控异常
胎儿期睾酮合成不足（如SRD5A2基因突变）或雄激素受体功能缺陷，会直接影响尿道上皮融合；母体妊娠糖尿病（高血糖抑制胎盘雄激素分泌）、误用雌激素类药物，或父亲精子中雄激素相关基因表达异常，均可能通过激素失衡干扰胚胎发育。
环境内分泌干扰物暴露
孕期接触邻苯二甲酸盐（塑料包装）、双酚A（食品容器）等内分泌干扰物，可竞争性结合雄激素受体；母体吸烟（尼古丁降低胎盘血流）、酗酒（乙醇诱导氧化应激）及营养不良（锌缺乏影响酶活性），均通过破坏宫内环境增加尿道发育风险。
早产与发育未成熟
<37周早产儿因尿道发育未完成，<2500g低体重儿因宫内空间受限，尿道皱襞融合延迟，导致尿道开口位置异常；宫内缺氧或胎盘功能不全进一步影响胚胎代谢，加重尿道发育缺陷。
综合征与系统性疾病
部分尿道下裂为多系统疾病表现：如21三体综合征（伴染色体异常）、先天性肾上腺增生症（肾上腺激素紊乱）、两性畸形综合征（性发育异常），需结合全身症状（如肢体畸形、性征模糊）与染色体检查鉴别诊断。
特殊人群注意事项：有家族史夫妇建议孕前遗传咨询，孕期严格控制血糖及体重，避免接触内分泌干扰物，定期产检监测胎儿雄激素水平，高危孕妇可在医生指导下进行胚胎发育超声评估。
