尤因肉瘤鉴别诊断需结合临床表现、影像学特征及病理检查，重点与骨肉瘤、神经母细胞瘤骨转移、转移性骨肿瘤、淋巴瘤等鉴别。确诊时需通过影像学和病理活检明确诊断，排除其他相似肿瘤。
一、骨肉瘤。尤因肉瘤与骨肉瘤均多见于青少年（10-20岁）。影像学上，尤因肉瘤呈溶骨性或混合性破坏，无明显肿瘤骨，骨膜反应多为多层状；骨肉瘤以成骨性破坏为主，可见肿瘤骨及Codman三角。病理鉴别：尤因肉瘤为小圆细胞密集排列，无骨样组织；骨肉瘤有肉瘤性基质及肿瘤性骨样组织。青少年患者需病理活检区分。
二、神经母细胞瘤骨转移。尤因肉瘤多见于5-15岁，神经母细胞瘤以婴幼儿（1-5岁）为主。影像学上，神经母细胞瘤骨转移伴“椒盐状”钙化，无肿瘤骨；尤因肉瘤无钙化。病理：神经母细胞瘤见菊形团结构，免疫组化Synaptophysin、S-100阳性；尤因肉瘤CD99阳性，S-100阴性。婴幼儿需排查原发神经母细胞瘤，结合全身影像学明确原发灶。
三、转移性骨肿瘤。尤因肉瘤无原发肿瘤病史，转移性骨肿瘤多见于中老年（50岁以上），有肺癌、乳腺癌等原发肿瘤病史。影像学：转移性骨肿瘤以溶骨性破坏为主，无骨膜反应；尤因肉瘤可见多层状骨膜反应。病理结合原发灶，如肺癌转移有腺癌细胞巢。中老年患者需排查既往肿瘤病史。
四、淋巴瘤。尤因肉瘤多见于儿童和青少年，淋巴瘤多见于成人（40-60岁）。影像学：淋巴瘤骨质破坏广泛，无骨膜反应；尤因肉瘤可伴骨膜反应。病理：淋巴瘤见淋巴细胞浸润，免疫组化CD20/CD3阳性；尤因肉瘤CD99、波形蛋白阳性。成人患者需免疫组化排除淋巴瘤。
