【通用名称】 甲磺酸雷沙吉兰片

【商品名称】 安齐来 Azilect

【英文名称】 Rasagiline Mesylate Tablets

【汉语拼音】 Jia Huang Suan Lei Sha Ji Lan Pian

本品有效成份为雷沙吉兰，其化学名为(R)-2，3-二氢-N-2-炔丙基-1H-茚-1-胺甲磺酸盐
结构式：

分子式：C₁₂H₁₃N·CH₃SO₃H
分子量：267.34
辅料：甘露醇，玉米淀粉，预先凝胶化的玉米淀粉，胶状无水二氧化硅，硬脂酸，滑石粉

神经系统药物 >>抗帕金森病药

本品为白色或类白色片。

本品适用于原发性帕金森病患者的单药治疗，以及伴有剂末波动患者的联合治疗（与左旋多巴合用）。

1mg（以雷沙吉兰计）

口服给药。无论是否与左旋多巴合用，用量均为1mg每日一次。
服用本品不受进食影响。
老年人：无需调整剂量。
儿童：由于尚缺乏安全性和有效性资料，本品不推荐用于儿童和青少年。
肝功能损害患者：本品禁用于重度肝功能损害患者（参见【禁忌】）。雷沙吉兰应避免用于中度肝功能损害患者。轻度肝功能损害患者开始服用本品时应谨慎。如果患者的肝功能损害由轻度进展为中度时，应停止服用雷沙吉兰（参见【注意事项】）。
肾功能损害患者：无需调整剂量。

对1360例患者进行了雷沙吉兰的临床研究，连续2017个病人年。在一双盲安慰剂对照研究中，共529例患者服用雷沙吉兰1mg/day，连续212个病人年，另外539例患者服用安慰剂，连续213个病人年。
单独给药
下面列举了安慰剂对照研究中发生率较高的不良反应。患者服用雷沙吉兰1mg/kg（雷沙吉兰组，n=149，安慰剂组，n=151）。与安慰剂相比至少有2%差异的不良反应用斜体字标出。
括号里表示的是不良反应发生率，雷沙吉兰VS安慰剂。
不良反应以其发生率分为以下几类：频繁（＞1/10）、常见（＞1/100，＜1/10）、不常见（＞1/1000，＜1/100），少见（＞1/10000，＜1/1000）、极少见（＜1/10000包括单独报道）。
整体：频繁：头痛（14.1% vs 11.9%），常见：流感综合征（6.0% vs 0.7%）、不适（2.0% vs 0%）、颈痛（2.0% vs 0%）、过敏反应（1.3% vs 0.7%）、发热（2.7% vs 1.3%）
心血管系统：常见：心绞痛（1.3% vs 0%），不常见：脑血管事件（0.7% vs 0%）、心肌梗死（0.7% vs 0%）
消化系统：常见：消化不良（6.7% vs 4%）、厌食（1.3% vs 0%）
血液和淋巴系统：常见：白细胞减少症（1.3% vs 0%）
骨骼肌系统：常见：关节痛（7.4% vs 4%）、关节炎（2.0% vs 0.7%）
神经系统：常见：抑郁（5.4% vs 2%）、眩晕（2.0% vs 0.7%）
呼吸系统：常见：鼻炎（2.7% vs 1.3%）
特殊感觉：常见：结膜炎（2.7% vs 0.7%）
皮肤及其附属物：常见：接触性皮炎（1.3% vs 0%）、水泡大疱疹（1.3% vs 0%）、皮肤癌（1.3% vs 0.7%）
泌尿生殖系统：常见：尿急（1.3% vs 0%）
辅助给药
下面列举了安慰剂对照研究中发生率较高的不良反应。患者服用雷沙吉兰1mg/kg（雷沙吉兰组，n=380，安慰剂组，n=388）。与安慰剂相比至少有2%差异的不良反应用斜体字标出。
括号里表示的是不良反应发生率，雷沙吉兰 vs 安慰剂。
不良反应以其发生率分为以下几类：频繁（＞1/10）、常见（＞1/100，＜1/10）、不常见（＞1/1000，＜1/100），少见（＞1/10000，＜1/1000）、极少见（＜1/10000包括单独报道）。
整体：常见：腹痛（3.9% vs 1.3%）、意外损伤（原发性跌倒）（6.0% vs 0.7%）、颈痛（1.6% vs 0.5%）
心血管系统：常见：体位性低血压（4.7% vs 1.3%），不常见：心绞痛（0.5% vs 0%）、脑血管事件（0.5% vs 0.3%）
消化系统：常见：便秘（4.2% vs 2.1%）、呕吐（3.4% vs 1.0%）、厌食（2.1% vs 0.5%）、口干（3.4% vs 1.8%）
骨骼肌系统：常见：关节痛（3.2% vs 1.3%）、腱鞘炎（1.3% vs 0.7%）
代谢和营养系统：常见：体重降低（4.2% vs 1.5%）
神经系统：频繁：运动障碍（10.3% vs 6.4%）、常见：张力障碍（2.4% vs 0.8%）、梦魇（2.1% vs 0.8%）、共济失调（1.3% vs 0.3%）
皮肤及其附属物：常见：发疹（2.6% vs 1.5%）不常见：皮肤黑色素瘤（0.5% vs 0.3%）
其它雷沙吉兰临床研究（其它剂量的研究或没有安慰剂对照的研究）报道的重要不良反应。有两例患者分别发生横纹肌溶解（两例均发生于跌倒和制动作用延迟以后）和抗利尿激素（ADH）分泌不适。这些事件的复杂性不可能确定雷沙吉兰在发病机理中所处的地位。

对本品活性药物成份或任何成份过敏者禁用本品。（参见【成份】）
禁用于与其他单胺氧化酶（MAO）抑制剂（包括药物与无需医生处方的天然药物如圣约翰草）或哌替啶合用（参见【药物相互作用】）。停用雷沙吉兰与开始使用MAO抑制剂或哌替啶之间必须至少间隔14天。
禁用于重度肝损害患者。

雷沙吉兰应避免与氟西汀或氟伏沙明合用（参见【药物相互作用】）。停用氟西汀与开始服用雷沙吉兰应至少间隔5周。停用雷沙吉兰与开始氟西汀或氟伏沙明应至少间隔14天。
多巴胺受体激动剂和/或其他多巴胺能药物治疗可能出现冲动控制障碍（ICDs），类似的ICDs也见于雷沙吉兰上市后的报道。应定期监测患者冲动控制障碍的发生。患者及其看护者应知晓雷沙吉兰治疗中所观察到的冲动控制障碍的行为症状，包括强迫，强迫思维，病理性赌博，性欲增强，性欲亢进，强迫行为以及强迫消费或购物。
由于雷沙吉兰可增强左旋多巴的作用，因此左旋多巴的不良反应可能会增加，加重已有的异动症。减少左旋多巴的剂量可缓解不良反应。
已有雷沙吉兰与左旋多巴合用时发生低血压反应的报道。帕金森病患者由于存在步态问题对低血压不良反应尤其敏感。
不推荐雷沙吉兰与右美沙芬或拟交感神经药合用，如含有麻黄碱或伪麻黄碱的鼻或口腔的减充血剂以及感冒用药（参见【药物相互作用】）。
临床研发阶段出现的黑色素瘤病例，提示要考虑与雷沙吉兰相关的可能性。已收集到的数据表明与发生皮肤癌（不仅仅是黑色素瘤）的高风险相关的是帕金森病本身，而非特定的某种药物。任何可疑的皮肤损伤均需由专科医生进行评估。
轻度肝功能损害患者开始服用雷沙吉兰时需谨慎。中度肝功能损害患者应避免服用雷沙吉兰。患者的肝功能损害由轻度转变为中度时应停止服用雷沙吉兰。

尚无妊娠期妇女服用雷沙吉兰的临床资料。动物试验显示，雷沙吉兰对于妊娠、胚胎-胎仔发育、分娩、出生后发育没有直接或间接的有害作用（参见【药理毒理】）。雷沙吉兰应慎用于妊娠期妇女。
试验数据表明雷沙吉兰抑制催乳素分泌，因此可抑制泌乳。尚不清楚雷沙吉兰是否经人乳汁分泌。雷沙吉兰应慎用于哺乳期妇女。

由于尚缺乏安全性和有效性资料，本品不推荐用于儿童和青少年。

无需调整剂量。

已知非选择性MAO抑制剂和其他药物有相互作用。
由于非选择性MAO抑制剂有导致高血压危象的风险，因此雷沙吉兰不可与其他MAO抑制剂联用（包括药物与无需医生处方的天然药物如圣约翰草）（参见【禁忌】）。
曾有雷沙吉兰与哌替啶和MAO抑制剂（包括其它选择性MAO-B抑制剂）合用发生严重不良反应的报告（参见【禁忌】）。
曾有MAO抑制剂与拟交感神经药合用出现药物相互作用的报告。因此，鉴于雷沙吉兰的MAO抑制活性，不推荐其与拟交感神经药物联合应用（如含有麻黄碱或伪麻黄碱的鼻或口腔的减充血剂以及感冒用药）（参见【注意事项】）。
曾有非选择性MAO抑制剂与右美沙芬合用时出现药物相互作用的报告。因此，鉴于雷沙吉兰的MAO抑制活性，不推荐其与右美沙芬联合应用（参见【注意事项】）。
应避免雷沙吉兰与氟西汀和氟伏沙明合用（参见【注意事项】）。
临床试验中雷沙吉兰与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）/选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）联合应用的情况请参见【不良反应】。
MAO抑制剂与SSRIs、SNRIs、三环类和四环类抗抑郁药物联合应用时，有发生严重不良反应的报告。因此，鉴于雷沙吉兰的MAO抑制活性，与抗抑郁药联合应用时应谨慎。
长期服用左旋多巴的帕金森病患者服用雷沙吉兰联合治疗时，左旋多巴对雷沙吉兰的清除率无显著影响。
体外代谢研究表明，细胞色素P450 1A2（CYP1A2）是雷沙吉兰的主要代谢酶。雷沙吉兰和环丙沙星（CYP1A2抑制剂）联合应用时，雷沙吉兰AUC增加83%。雷沙吉兰和茶碱（CYP1A2酶底物）联合应用时，二者的药代动力学参数均不受影响。因此，CYP1A2强抑制剂可能会改变雷沙吉兰的血浆水平，应用时需谨慎。
由于诱导CYP1A2酶代谢，吸烟患者的雷沙吉兰血浆水平有降低的可能。
体外研究结果显示，雷沙吉兰浓度为1µg/ml（相当于帕金森病患者多次重复剂量给予雷沙吉兰1mg时Cmax 5.9～8.5ng/ml的160倍），不会抑制细胞色素P450同功酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP4A。上述结果表明，雷沙吉兰在治疗浓度范围内与这些酶的底物发生有临床意义的药物相互作用的可能性较低。
雷沙吉兰和恩他卡朋合用，雷沙吉兰口服清除率增加28%。
酪胺/雷沙吉兰的相互作用：5项酪胺的阳性对照试验（分别在健康志愿者和帕金森病患者中开展）的结果，以及居家患者餐后血压监测结果（作为左旋多巴的联合治疗，464位患者连续6个月每日服用0.5或1mg雷沙吉兰或安慰剂，
期间无酪胺服用限制）均显示，在无酪胺服用限制的前提下，没有酪胺/雷沙吉兰相互作用的报告。因此，在不限制酪胺饮食的情况下，服用雷沙吉兰是安全的。

用药过量：用药过量剂量范围在3mg-100mg时，曾有出现以下药物过量反应的报道：烦躁、轻度躁狂、高血压危象和血清素综合征。
药物过量可以显著抑制MAO-A和MAO-B。在健康志愿者单剂量给予雷沙吉兰20mg/日及在健康志愿者连续10天给药10mg/日的临床试验中，不良事件均为轻度或中度，且与雷沙吉兰治疗无相关性。在一项剂量递增试验中，对长期使用左旋多巴治疗的患者给予10mg/日的雷沙吉兰，有发生心血管系统不良反应（包括高血压和体位性低血压）并在停药后缓解的报告。这些症状与非选择性MAO抑制剂作用相似。
没有特异性的解毒药物。如果发生药物过量，需严密监测并进行对症治疗和支持性治疗。

全球临床试验：雷沙吉兰的有效性主要通过以下三项试验确立：试验I：单药治疗，试验II和III：作为左旋多巴的联合治疗药物。
单药治疗：
试验I中，共404例患者，随机分配到安慰剂组（138例），雷沙吉兰1mg/日组（134例），雷沙吉兰2mg/日组（132例），治疗26周，无阳性对照。
该研究中，主要有效性评价指标是统一帕金森病评分量表（UPDRS，I~III部分）得分较基线的改变。第26周/试验终末结果分析（LOCF，最末观察值结转）显示，与安慰剂相比较，雷沙吉兰组较基线平均改变的差异有统计学显著性意义（UPDRS，I~III部分，雷沙吉兰1mg/日组与安慰剂的差值为-4.2，95%置信区间为[-5.7，-2.7]，P＜0.00001；雷沙吉兰2mg/日组与安慰剂的差值为-3.6，95%置信区间为[-5.0，-2.1]，P＜0.0001。UPDRS运动子量表，第II部分：雷沙吉兰1mg/日组与安慰剂的差值为-2.7，95%置信区间为[-3.87，-1.55]，P＜0.0001；雷沙吉兰2mg/日组与安慰剂的差值为-1.68，95%置信区间为[-2.85，-0.51]，P=0.0050。雷沙吉兰虽然对轻度患病患者的药效中等，但疗效明显。对提高患者生活质量显著有益（由PD-QUALIF量表评定）。
联合治疗：
试验II中，患者随机分配到安慰剂组（229例）、雷沙吉兰1mg/日组（231例）或儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂恩他卡朋200mg组，合用预定剂
量的左旋多巴（LD）/脱羧酶抑制剂（227例），治疗18周。在试验III中，患者随机给予安慰剂（159例）、雷沙吉兰0.5mg/日（164例）或雷沙吉兰1mg/日（149例），治疗26周。
两项试验的有效性主要通过评价指标为治疗期一天中“关”期的平均小时数较基线的改变（由随访前3天所完成的24小时家庭日记确定）。
试验II中，与安慰剂组相比较， “关”期的平均小时数改变为-0.78小时，95%置信区间为[-1.18，-0.39]，P=0.0001。雷沙吉兰1mg组 “关”期时间平均每天总减少值与恩他卡朋组相似（-0.80小时，95%置信区间为[-1.20，-0.41]，P＜0.0001）。试验III中，与安慰剂组相比较的平均差异为-0.94小时，95%置信区间为[-1.36，-0.51]，P＜0.0001。雷沙吉兰0.5mg组也发现具统计学显著性意义的改善，但改善强度较低。经一系列附加的统计模型确定和3项队列分析（ITT，符合方案和完成试验人群）确证，证实了主要有效性终点结果的可靠性。
次要有效性评价指标包括对受试者改善情况的整体评估、 “关”期时日常生活活动（ADL）子量表得分情况及和 “开”期时UPDRS运动子量表的得分情况评估。与安慰剂组相比较，雷沙吉兰组的获益有统计学显著性意义。
中国III期注册试验：
中国的III期注册试验是在324例接受左旋多巴治疗，并有运动波动的帕金森病患者中进行的双盲、随机、平行组研究。患者随机分配至安慰剂组（159例）或雷沙吉兰1mg/日治疗组（165例）。患者接受16周的治疗。经家庭日记的记录确认，基线时患者每日“关”期的平均时间大约是6.1小时。
在该研究中，与安慰剂相比，雷沙吉兰联合左旋多巴治疗减少运动波动患者的关期时间为0.5小时，有显著统计学意义（表1）。所有的次要终点均支持雷沙吉兰的获益，并具有显著统计学意义。
表1：帕金森病患者接受雷沙吉兰作为联合治疗主要疗效结果

几个次要评估结果表明雷沙吉兰的治疗有改善，并有显著统计学意义，包括临床总体印象评分-总体改善、在“关”期进行的UPDRS日常生活活动子量表评分（ADL）、和在“开”期进行的UPDRS运动功能子量表评分。

药理作用
雷沙吉兰是选择性不可逆MAO-B抑制剂，适用于治疗特发性帕金森病。
MAO是含黄素的酶，分为两大类分子A和B，位于全身神经末梢、脑部、肝脏和肠道粘膜的线粒体膜上。MAO在CNS和外周组织中调节儿茶酚胺和血清素的代谢降解。MAO-B是人类脑部的主要MAO形式。在脑、肝脏和肠道组织中进行的离体动物研究显示雷沙吉兰是强效不可逆B型单胺氧化酶（MAO-B）选择性抑制剂。在推荐治疗剂量水平，已知雷沙吉兰也是血小板中MAO-B的强效不可逆抑制剂。雷沙吉兰的确切作用机制未知。其中一个机制与其MAO-B抑制活性有关，导致纹状体中多巴胺的细胞外水平增加。在多巴胺能运动机能障碍模型中，雷沙吉兰通过提高多巴胺水平和间接增加多巴胺能活性发挥有效作用。
毒理研究
遗传毒性：
代谢活化条件下，人淋巴细胞体外染色体畸变试验显示雷沙吉兰有可重现的诱裂性，有和无代谢活化条件下，体外小鼠淋巴瘤tk试验显示雷沙吉兰有致突变性和诱裂性。在Ames试验和小鼠体内微核试验中，雷沙吉兰的结果为阴性。在小鼠体内微核试验中，雷沙吉兰与左旋多巴/卡比多巴联合给药时的结果也为阴性。
生殖毒性：
大鼠在交配期前和整个交配期经口给药最高剂量达3 mg/kg/天（约为MRHD水平人体血浆暴露量AUC的30倍），且雌性动物继续给药至妊娠第17天，雷沙吉兰对交配能力和生殖功能未见影响。尚未研究过雷沙吉兰与左旋多巴/卡比多巴联合给药时对交配和生殖功能的影响。
在妊娠大鼠中进行的联合交配/生殖和胚胎/胎仔发育研究中，经口给药剂量高达3 mg/kg/天（约为最大推荐人体剂量[MRHD，1 mg/天]下人体中血浆暴露量AUC的30倍）时, 雷沙吉兰未见对胚胎/胎仔发育的影响。
妊娠家兔在整个器官形成期经口给予雷沙吉兰最高达36 mg/kg/天，未见发育毒性。在最高剂量下，血浆AUC约为MRHD下人体暴露量的800倍。
妊娠大鼠在妊娠期和哺乳期经口给予雷沙吉兰0.1、0.3和1 mg/kg/天(0.3 mg/kg/天和1 mg/kg/天相当于MRHD下人体血浆AUC的10和16倍）,观察到子代生存减少和子代体重下降。无影响剂量（0.1 mg/kg）没有血药浓度数据；但这个剂量接近MRHD（根据mg/m2）。这项研究未充分评估雷沙吉兰对身体和行为发育的影响。
雷沙吉兰可与左旋多巴/卡比多巴联合治疗。妊娠大鼠在整个器官形成期经口给予雷沙吉兰（0.1、0.3和1 mg/kg/天）和左旋多巴/卡比多巴（80/20 mg/kg/天）（单独和联合），在雷沙吉兰联合左旋多巴/卡比多巴1/80/20 mg/kg/天（约为MRHD下人体雷沙吉兰血浆AUC的8倍，根据mg/m2接近左旋多巴/卡比多巴的MRHD [800/200 mg/天]）给药的大鼠中观察到胎仔波状肋骨的发生率增加。妊娠家兔在整个器官形成期经口给予雷沙吉兰（3 mg/kg）或联合左旋多巴/卡比多巴（雷沙吉兰：0.1、0.6、1.2 mg/kg，左旋多巴/卡比多巴：80/20 mg/kg/天），0.6和1.2 mg/kg/天剂量的雷沙吉兰与左旋多巴/卡比多巴联合给药时（分别为MRHD下人体雷沙吉兰血浆AUC的7和13倍左右）观察到胚胎胎仔死亡增加。左旋多巴/卡比多巴单独给药（根据mg/m2接近MRHD）时心血管异常增加，雷沙吉兰（所有剂量下；MRHD下人体雷沙吉兰血浆AUC的1-13倍）与左旋多巴/卡比多巴联合给药时增加幅度更大。
致癌性：
进行了雷沙吉兰经口给药1、15和45 mg/kg/天的小鼠两年致癌性研究以及经口给药0.3、1和3 mg/kg/天（雄性）或0.5、2、5和17 mg/kg/天（雌性）的大鼠两年致癌性研究。大鼠中任何剂量下均未见肿瘤增加。在最高剂量下，雄性和雌性大鼠中的血浆暴露量（AUC）分别是最大推荐人体剂量（MRHD）1 mg/天人体暴露量的33和260倍左右。小鼠中雄性和雌性动物在15和45 mg/kg剂量下可见肺部肿瘤（合并腺瘤/癌）增加。在最低剂量下，血浆AUC约为MRHD
下人体预期暴露量的5倍。
尚未研究过雷沙吉兰与左旋多巴/卡比多巴联合给药时的致癌潜能。
依赖性：
小鼠和大鼠的试验结果未显示出潜在的药物滥用和依赖性。临床试验亦未显示出药物滥用、耐受和药物依赖。但评价这些指标的系统的临床试验尚未进行。

吸收：雷沙吉兰吸收迅速，约0.5小时可达血浆峰浓度（Cmax）。单剂量给药雷沙吉兰的绝对生物利用度为36%。
虽然与高脂食物同服时Cmax和血浆暴露（AUC）分别下降约60%和20%，但食物不影响雷沙吉兰的达峰时间（Tmax）。由于AUC没有受到明显的影响，因此雷沙吉兰的服用不受进食影响。 分布：单剂量静脉给药的平均分布容积为243L。单剂量口服14C标记的雷沙吉兰，血浆蛋白结合率约为60～70%。
代谢：排泄前雷沙吉兰几乎全部经过肝脏生物转化。雷沙吉兰主要通过两个途径代谢：N-脱烷基和/或羟化，转化为1-氨基茚满、3-羟基-N-炔丙基-1-氨基茚满和3-羟基-1-氨基茚满。体外研究显示雷沙吉兰的两条代谢途径都要通过细胞色素P450酶系的作用，CYP1A2为主要代谢酶。雷沙吉兰及其代谢物也主要通过形成葡萄糖醛酸苷进行消除。
排泄：口服¹⁴C标记的雷沙吉兰后，主要通过尿液排泄（62.6%），其次通过粪便排泄（21.8%）。给药后38天总回收可达给药量的84.4%。只有不到1%的雷沙吉兰以原形药通过尿液排泄。
线性/非线性：雷沙吉兰剂量为0.5～2mg时，其药代动力学呈线性，终末半衰期为0.6～2小时。
患者特性
肝功能损害患者：轻度肝功能损害患者的AUC和Cmax分别增加80%和38%。中到重度肝功能损害患者的AUC和Cmax分别增加568%和83%（参见【注意事项】）。
肾功能损害患者：轻度肾功能损害（CLcr 50～80ml/min）和中度肾功能损害（CLcr 30～49ml/min）患者的药代动力学特征与健康志愿者相似。

不超过30ºC密封保存。

水泡眼包装：铝/铝水泡眼包装，7片/盒，14片/盒，28片/盒，56片/盒。

36个月。

JX20100311

H20170336