盐酸哌甲酯缓释片
专注达® CONCERTA®
Methylphenidate Hydrochloride Prolonged-Release Tablets
Yansuan Paijiazhi Huanshipian
本品应慎用于有药物依赖史或酒精依赖史的患者。长期滥用会导致明显的耐受性和精神依赖，并伴随不同程度的行为失常。尤其是在非肠道途径滥用药物时，可引起明显的精神病性发作。因对滥用药物的停用可能引起严重的抑郁症，应对其停用过程进行监护。长期治疗药物时，可能会使一些潜在的疾病症状显现，需要进行随访。
活性成份：盐酸哌甲酯
化学名称：α-苯基-2一哌啶乙酸甲酯盐酸盐
化学结构式：
分子式：C14H19NO2·HCI
分子量：269.77
本品为胶囊形片。
本品用于治疗注意缺陷多动障碍。
在符合DSM-IV诊断标准的6～12岁患注意缺陷多动障碍儿童参加的三个对照试验中证实了本品对注意缺陷多动障碍的疗效。
当单项治疗效果不佳时。本品可作为综合治疗的一部分。对注意缺陷多动障碍的综合治疗可能还包括其它措施(如：心理的、教育的和社会的)。应根据DSM-IV标准或者ICD-10的规定.并基于患者的病史和分析做出诊断。
是否使用本品治疗需依据对每名患者症状严重性的全面评估，并非所有患注意缺陷多动障碍的患者均适用本品治疗。对于那些继发于环境因素和/或其它原发精神疾患(包括精神病)的注意缺陷多动障碍患者不建议使用兴奋剂。应进行适当的教育，以及精神和心理上的调解。
本品为每日口服1次的控释片，每片含有18或36mg 盐酸哌甲酯。
本品不可用于6岁以下儿童。
用法：口服。
用量：每日1次。
本品给药后作用可持续12小时，应在早晨服药。
本品要整片用水送下，不能咀嚼、掰开或压碎。
本品可于餐前或餐后服用。
剂量可根据患者个体需要及疗效而定。
每次可增加剂量18mg，直至最高剂量为54mg(每日1次、晨服)。通常约每周调整剂量1次。
新接受哌甲酯治疗的患者
对于目前未接受哌甲酯治疗的患者或正在接受其它兴奋剂治疗的患者，本品的推荐起始剂量为每日1次18mg。
正在接受哌甲酯治疗的患者
对于正在接受每次5mg、每日2次盐酸哌甲酯速释片；20mg盐酸哌甲酯缓释片(如：利他林缓释片)或每次5mg、每日3次盐酸哌甲酯速释片治疗的患者，本品的推荐剂量为18mg。对于正在接受每次1Omg，每日2次盐酸哌甲酯速释片：40mg盐酸哌甲酯缓释片(如：利他林缓释片)或每次1Omg，每日3次盐酸哌甲酯速释片治疗的患者，本品的推荐剂量为36mg。在某些情况下，可使用54mg的剂量。推荐剂量应基于目前的服药剂量及疗效。
对正在服用盐酸哌甲酯而剂量与上述不同的患者，应根据临床疗效确定剂量。
每日剂量不应超过54mg。
维持治疗
尚无对照试验对本品的长期使用进行系统评价。选择本品长期治疗时，医生应定期对患者长期用药的疗效进行再评价。评价方法为停药后，在无药物治疗的情况下进行患者功能评价。在暂时或永久停药后，对病情的改善有可能会持续。
减量或停药
如果症状加重或发生其它不良事件，应减少药量或停药。
此项下的不良反应是对已获得的不良事件相关信息做全面评估后得出的与使用该药品有相关性的不良事件。与该药品的相关性不是通过个例来确定。此外，因为不同的临床试验开展条件差异较大，一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接和另外一种药物临床实验中的不良反应发生率进行比较，而且可能反应不出实际临床应用中的不良反应发生率。
临床试验数据
双盲试验数据——发生率≥1%的不良反应
以下双盲试验中涉及的药物不良反应(ADR)均适用于儿童、青少年及成人。
儿童、青少年
在4个安慰剂对照、双盲试验中，评价639例注意缺陷多动障碍（ADHD）患者使用本品的安全性。本部分的数据来源于综合数据。
表1列出了这些试验中本品组患者发生率≥1%的药物不良反应(ADR)。
多数不良反应的程度为轻中度。
成人
在3项安慰剂对照、双盲临床试验中评价了905名成年ADHD受试者使用本品的安全性。本部分内容来源于混合数据。
表2列出了在上述试验的本品组成年受试者中发生率不少于1%的药物不良反应。
多数不良反应的程度为轻中度。
双盲和开放性试验数据——发生率小于1%的不良反应
表4列出了在双盲和开放性试验中本品组儿科和成年受试者发生率小于1%的其他不良反应。
多数不良反应的程度为轻中度。
上市后数据
表5列出了本品上市后应用期间初步定为不良反应的不良事件，其频率按以下规定表示：
很常见≥1/10
常见≥1/100且＜1/10
少见≥1/1,000且＜1/100
罕见≥1/10,000且＜1/1000
极罕见＜1/10,000，包括个别病例。
根据自发报告的频率在表4中列出了不同发生率的不良反应。
本品禁用于：
有明显焦虑、紧张和激越症状的患者(可能会使这些症状加重)。
已知对哌甲酯或本品其它成份过敏的患者。
青光眼患者。
有家族史或诊断有抽动秽语综合征的患者。
正在或14天内使用过单胺氧化酶抑制剂治疗的患者(可能导致高血压)。
猝死和患结构性心脏病或其他严重心脏病患者
儿童和青少年：
曾有患结构性心脏病或其他严重心脏病的儿童和青少年正常使用中枢神经兴奋剂发生猝死的报告。尽管一些严重心脏病使猝死的风险增加，但是总体上兴奋剂类药品不应用于已知患有结构性心脏病、心肌病、严重心律失常或可使兴奋剂拟交感神经效应增加的其他严重心脏病的儿童和青少年。
成人：
已见成年患者正常使用盐酸哌甲酯治疗ADHD发生猝死、中风和心肌梗塞的报道。尽管在这些成年病例中，未知兴奋剂的作用，但是成人比儿童患有严重结构性心脏异常、心肌病、严重心律失常、冠状动脉病或其他严重心脏问题的可能性更大。患上述疾病的成人通常不应使用兴奋剂治疗。
兴奋剂药品治疗患者需心血管评估
使用兴奋剂治疗的儿童、青少年或成人，应该有详细的病史（包括猝死或室律失常的家族史的评价）和体格检查来评价是否有心脏疾病，且应该进一步进行心脏评估是否有迹象暗示这些疾病丨例如心电图和超声心动图）。兴奋剂治疗期间出现例如劳累性胸痛、不能解释的昏厥或者其他心脏病症状的患者应该立即进行心脏评估。中枢神经兴奋剂（包括哌甲酯）可能引起或者加重运动性抽动症和秽语性抽动症，因此在用药前应进行抽动症的临床评价，还应考虑患者的家族史。
双相情感障碍
兴奋剂治疗伴有双相情感障碍的ADHD患者时应该特别谨憤，因为可能诱导这些患者的混合/躁狂性发作。在开始兴奋剂治疗前，应该充分筛选伴抑郁症状的患者，确定他们是否处于双相情感障碍的风险中；这样的筛选应该包括详细的精神病史，包括自杀、双相情感障碍和抑郁的家族史。
新发的精神病或躁狂症状。
无精神病或跺狂症史的患者按常规剂量使用本品治疗期间，曾出现过精神病（如幻觉）或躁狂症症状。如果出现此类症状，应考虑它（们）是否可能与本品具有相关性以及是否应该停用本品。在多项短期、安慰剂对照研究的汇总分析中，兴奋剂治疗患者出现上述症状的发生率约为0.1%（3482例暴露于哌甲酯或苯丙胺常规剂量几周中有4例患者出现事件），安慰剂治疗患者的发生率为0.
攻击
ADHD患者中常观察到攻击行为或敌意，已在临床试验和一些治疗ADHD药物的上市后经验中有报告。尽管兴奋剂引起攻击行为或敌意没有系统的证据，但是使用本品的初期应监测患者出现的攻击性行为或攻击性行为的恶化。
本品不建议用于治疗严重抑郁，以及防止或治疗生理性疲劳。
生长抑制
通过对随机接受哌甲酯或非药物治疗14个月以上的7~10岁儿童，以及新近接受哌甲酯治疗和非药物治疗36个月的亚组（年龄10~13岁）身高和体重密切随访，显示药物治疗儿童（即全年每周治疗7天）的生长率暂时变缓（平均来说，3年内身高增加比非药物组减少了约2cm,体重增加比非药物组减少了约 2.7kg），没有证实在该发育阶段的生长反弹。已有长期使用兴奋剂抑制儿童生长（例如：体重和/或身高）的报告，但尚未确立因果关系。因此应对需长期治疗的患者进行监测。如患者未按预期生长或增加体重，应中断治疗。
本品应整片用水送下，不能咀嚼、掰开或压碎。不被吸收的外膜将药物包裹以控制药物释放速率，药物外膜及片芯中的不溶成份最终被排出体外。如患者在大便中发现药片样东西不必担心。
胃肠道梗阻风险
因本品不可变形，在爾肠道中形状也不发生改变，所以不建议患有严重胃肠道狭窄的患者（病理性或医源性）、吞咽困难的患者使用本品。已有胃肠道狭窄患者服用不可变形的缓释制剂出现梗阻性症状的罕见报告。作为缓释片，本品应给那些能吞服整片药物的患者服用。
对驾驶及搡作机器能力的影响
兴奋剂可能会损害患者操作具有潜在危险性的机械或驾驶的能力。因此，在确定本品对患者从亊上述活动的能力无不良影响之前，应对患者进行相应的监测。
本品在下列情况下憤用：
根据临床经验，给精神病患者服用哌甲酯可能使行为障碍和思维紊乱的症状加重。
高血压和其他心脏血管问题
盐酸哌甲酯可引起平均血压和平均心率中度升高（约2~4mmHg,3~6bpm)，在个别患者中出现大幅度升高。对存在相关风险因素的患者，在用药前应考虑对其心血管系统进行深入评估。在儿童临床试验中，与安慰剂比较，本品和每天服用3次的哌甲酯速释片都可使静状态的脉搏每分钟平均增加2~6次，收缩压和舒张压平均升髙1-4mmHg。在成人安慰剂对照试验中，本品组观察到终点时静息脉率平均增加了约4-6bpm，安慰剂组的变化均值大致为-2~3bpm。终点时,本品组的血压变化均值为-1~1mmHg(收缩压)和-2~0mmHg(舒张压)，安慰剂组的血压变化均值为-1~1mmHg(收缩压)和-2~0mmHg(舒张压)。所以，服药后可能因血压升高或心率加快而可能引起危险的患者应慎用本品，例如那些已患有高血压、心力衰竭、新近心肌梗塞或室性心律失常的患者。需长期服用本品的患者应定期监测血压和心率，尤其是高血压患者.
滥用
如警示语所示，本品应慎用于有药物依赖史或酒精依赖史的患者。长期滥用会导致明显的耐受性和精神依赖，并伴随不同程度的行为失常。尤其是在非肠道途径滥用药物时，可引起明显的精神病性发作。
在两项安慰剂对照的人体滥用潜力研究中，评价有服用娱乐性兴奋剂史的受试者单次口服本品较单次口服速释哌甲酯、安慰剂的相对滥用潜力。为了此次评估，主观检查的反应被定义为给药后8小时内的最大效应。
在一项研究（n=40)中，108mg本品和60mg哌甲酯速释剂与安慰剂相比，在5项滥用潜力的主观检査中产生统计学显著意义的较高反应。但是在两个活性治疗组之间的比较显示：108mm本品组在阳性主观检査（滥用潜力、药物嗜好、苯丙胺和吗啡苯丙胺组[欣快])产生可变的反应，与62mg哌甲酯速释剂组在统计学上没有区别，甚至(兴奋-欣快)在统计学上低于60mg哌甲酯速释剂组产生的反应。
另一项研究(n=49)中，两种剂量的(54mg和108mg)本品和两种剂量的哌甲醋速释片(50mg和90mg)与安慰剂相比,在两个主要指标(药物嗜好、欣快)上产生统计学显著性的较高反应。当本品(54mg和108mg)分别与哌甲酯速释剂比较时，本品在两种指标上产生的反应在统计学上显著性低于两种剂量的速释剂。本品(108mg)产生的反应与哌甲酯速释剂(50mg)没有统计学的区别。不同剂量间主观反应的差异应该考虑本品片剂中仅有22%。的哌甲酯可从药物衣层中立即释放。
尽管这些结果揭示，与同等剂量哌甲酯速释剂相比，本品对主观检查的反 应相对较低，但是未知这些研究结果与本品在社会中滥用潜力的相关性。
依赖性
如警示语所示，因对滥用药物的停用可能引起严重的抑郁症，应对患者停 用过程进行监护。长期治疗停药时，可能会使一些潜在疾病症状显现，需要进行随访。
癫痫
临床资料显示，哌甲酯对于有癫痫病史的患者、无癫痫但脑电图不正常的患者以及极少数的无癫痫病史且脑电图显示无癫痫发作的患者I可能降低其惊厥阈值。因此，一旦出现癫痫症状，应停用哌甲酯。
视觉
可观察到罕见的视觉障碍症状。有视力模糊和视力调节困难的报告。
血液检测
在长期治疗中，建议进行血液学监测（全血计数、分类及血小板的数量）。
本品按第一类精神药品管理。
请置于儿童不易拿到处。
运动员愦用。
严禁用于食品和饲料加工。
尚无孕妇使用哌甲酯的安全性资料。尚未进行孕妇使用本品的研究。因此只有潜在的利益大于对胎儿潜在的风险时，孕妇方可使用本品。
当研究剂量为200mg/kg/日，发现盐酸哌甲酯对家兔有致畸作用。此剂量是以mg/kg为单位的人体最高推荐剂量的100倍。
盐酸哌甲酯剂量达30mg/kg/日时未观察到对大鼠的致畸性。此剂量产生的大鼠血药浓度相当于人体服用最大推荐剂量产生的血药浓度的9～12倍。
在连续18周的哺乳研究中，哌甲酯剂量达160mg/kg/日时不影响小鼠的生殖能力。
尚不知哌甲酯是否由人体乳汁排出。许多药物可通过人体乳汁排出，所以哺乳期妇女应慎用。
单次口服剂量5mg/kg放射标记哌甲酯治疗哺乳期雌性大鼠时，在乳汁中观察到放射性（代表哌甲酯和/或其代谢产物），浓度通常与血浆中的相似。
尚无6岁以下儿童的对照试验。本品不可用于6岁以下儿童。
尚无65岁以上老年患者的对照试验。
本品不应用于正在使用或在2周内使用过单胺氧化酶抑制剂的患者。
因为本品可能引起血压升高，与升压药合用要谨慎。
人体药理学研究表明哌甲酯可能抑制香豆素类抗凝剂、抗惊厥药(例如：苯巴比妥、苯妥英或麦苏林)和一些抗抑郁药(三环类和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)的代谢。如与哌甲酯合用，应减少上述药物剂量。在开始或停止与哌甲酯合用时，如需要，应调节剂量或监测血浆药物浓度(如与香豆素合用时，应监测凝血时间)。
症状和体征
本品过量的症状和体征主要来自于中枢神经过度兴奋和过度的拟交感神经作用，包括：呕吐、激越、肌肉抽动、惊厥、癫痫大发作、意识模糊状态、幻觉（幻听或幻视）、多汗、头痛、发热、心动过速、心悸、心律加快、窦性心律失常、高血压、瞳孔散大以及口干。
治疗
可采取适当的支持疗法。要防止患者的自我伤害，并避免任何外部刺激加重已有的过度兴奋症状。可通过洗胃以排空胃内容物。对已有激越和癫痫症状的患者，在洗胃前应进行适当控制，并保证呼吸道通畅。其它的解救方法包括服用活性炭和泻药。应严密监护以保证血液循环和呼吸通畅。对高热患者可能还需体外降温。
在过量的情况下，应考虑到本品中哌甲酯的缓慢释放。
尚缺乏用腹膜透析和体外血液透析解救本品过量的有效性资料。
药理作用
盐酸哌甲酯是一个中枢神经兴奋剂，其治疗注意缺陷多动障碍的作用机制尚不清楚。哌甲酯被认为通过阻断突触前神经元对去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，以及增加这些单胺物质释放至外神经元间隙。哌甲酯是外消旋体，右旋异构体比左旋异构体更具药理活性。
毒理研究
在对小鼠进行的致癌性研究中，当哌甲酯剂量达到60mg/kg/日时，会造成小鼠肝细胞腺瘤的增加和雄性小鼠肝胚细胞瘤的增加，此剂量远高于人体推荐剂量。
肝胚细胞瘤是啮齿类动物相对罕见的恶性肿瘤。恶性肝肿瘤的总数没有增加。试验用小鼠对肝肿瘤的进展很敏感。尚不知这些结果对人体的意义。
在对大鼠进行的相同致癌性研究中，剂量达到45mg/kg/日，未发现盐酸哌甲酯的致癌性。
在F344大鼠中进行的终生致癌性研究中哌甲酯没有引起肿瘤增加，研究的最高剂量约为45mg/kg/天，根据mg/kg和mg/m2计算，分别为本品人体最高推荐剂量的22倍和5倍。
在转基因小鼠株p53+/-进行的24周致癌性研究中，剂量达到74mg/kg/日，未发现盐酸哌甲酯的致癌性。
在对犬进行的30日口服给药研究中，剂量达到72mg/日( 8.6mg/kg/日)，未观察到胃肠道或全身毒性。
在体外艾姆斯氏试验或体外小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验中，哌甲酯无致突变性。中国苍鼠卵巢细胞培养的体外试验中，观察到姐妹染色单体互换和染色体畸变增加。在对小鼠骨髓微核进行的体内试验中，哌甲酯无致突变性。
在18周连续喂养研究中，哌甲酯没有损害喂养含有药物饲料的雄性或雌性小鼠的生育力。研究剂量至160mg/kg/天，根据mg/kg和mg/m2计算，分别为本品人体最高推荐剂量的80倍和8倍。
吸收
哌甲酯吸收迅速。成人口服本品后，哌甲酯血浆浓度迅速升高，在1-2小时内达到初始最大值，随后几小时内平稳升高，6-8小时达到血浆浓度峰值，然后其血浆浓度开始逐渐下降。与每日服用3次的盐酸哌甲酯速释制剂相比，成人每日服用1次本品可使血药浓度的峰值与谷值之间的波动降到最小。成人每日服用1次本品和每日服用3次盐酸哌甲酯速释制剂的相对生物利用度相当。
36名成人每日服用1次本品18mg和每日服用3次5mg盐酸哌甲酯速释制剂的平均药动学参数列于下表。
单次给药或每日1次重复给药，本品药动学参数无差异，表明无明显的药物蓄积。每日重复给药18mg的AUC和t1/2与单次给药18mg相同。
剂量比例
成人单次服用本品18、36或54mg，右旋哌甲酯的 Cmax和AUC(o-inf)与剂量成正比，而左旋哌甲酯Cmax和AUC(o-inf)的增加与剂量不成正比。口服本品后，左旋哌甲酯的血浆浓度是右旋哌甲酯的1/40。
一项在13至16岁之间的青少年ADHD患者中进行的多剂量研究中，本品的剂量为18至72mg/天，右旋哌甲酯和总哌甲酯的平均Cmax、AUCTAU的增加与剂量成正比。
分布
口服后，成人哌甲酯的血浆浓度以二次幂的形式下降，半衰期约为3.5小时。
代谢和排泄
在人体中，哌甲酯主要是通过去酯化作用代谢为α-苯基一哌啶乙酸，此代谢物几乎无药理活性。以哌甲酯代谢为α-苯基-哌啶乙酸为衡量依据；每日单次服用本品和服用3次盐酸哌甲酯速释片在成人体内哌甲酯的代谢相似。本品单次或重复给药的代谢相同。
放射标记试验显示90%的药物经尿排泄，尿中主要的代谢物为α-苯基-哌啶乙酸，约占剂量的80%。
食物的影响
患者高脂早餐后服用本品，药动学或药效学均无改变。无论在餐前或餐后服用均未发现吸收下降现象。
特殊人群
性别
对健康成人，本品剂量调整后的AUC(o-inf)值在男性中为36.7ng·h/mL ，在女性中为37.1ng·h/mL ，两者之间没有差异。
人种
成人服用本品，各人种间剂量调整后的AUC(o-inf)值是一致的。但可能因样本量较少，不足以发现药动学的人种差异。
年龄
尚未对6岁以下儿童进行药动学研究。
肾功能不全的患者
尚无本品用于肾功能不全患者的经验。口服放射标记的哌甲酯后，哌甲酯被广泛代谢，约80%的标记物以α-苯基-哌啶乙酸的形式由尿液排出。因肾脏清除不是哌甲酯的主要清除途径，所以认为肾功能不全对本品的药动学几乎无影响。
肝功能不全的患者
尚无本品用于肝功能不全患者的经验。
密封保存。
白色聚乙烯瓶；15片/瓶/盒
24个月
JM20110003
18mg:国药准字J20120028
36mg:国药准字J20120029
18mg:H20120110
36mg:H20120111
18mg:TPI20120503
36mg:TPI20120504
FDA妊娠分级：C
