西妥昔单抗注射液
爱必妥 Erbitux
Cetuximab Solution for Infusion
Xi Tuo Xi Dan Kang Zhu She Ye
警告：
严重的输液反应。在大约3%的患者中发生了严重的输液反应，其中一些为致命性的。
注意：
因本品目前尚缺乏中国人应用的安全性、有效性数据，故必须在有相关产品应用经验的三级以上医院内（建议在国家临床肿瘤研究基地使用) ，与伊立替康联合用药试用于治疗表达表皮生长因子受体(EGFR) 、经含伊立替康细胞毒治疗失败后的转移性结直肠癌；本品必须在有经验医师的指导下使用。
本品每20ml溶液含：
活性成分：西妥昔单抗 100mg
其他成分：氯化钠 116.88mg，甘氨酸 150.14mg，聚山梨酯80 2mg，一水合柠檬酸 42.02mg，氢氧化钠（1M）调节pH值至5.5，注射用水 加至20ml。
本品为注射用无色、澄清、透明溶液。
西妥昔单抗与伊立替康联合用药治疗表达表皮生长因子受体(EGFR) 、经含伊立替康细胞毒治疗失败后的转移性结直肠癌。
100mg(20ml)/瓶
西妥昔单抗必须在有使用抗癌药物经验的医师指导下使用。在用药过程中及用药结束后1小时内，需密切监测患者的状况，并必须配备复苏设备。
首次滴注本品之前，患者必须接受抗组胺药物和皮质类固醇药物的治疗。建议在随后每次使用本品之前都对患者进行这种治疗。
本品每周给药一次。初始剂量为400mg/m2体表面积，其后每周的给药剂量为250mg/m2体表面积。
与本品联合使用的伊立替康的给药剂量，请参照伊立替康的使用说明书。通常情况下，伊立替康的给药剂量与患者上次用药时最后一个周期的使用剂量相同，但同时须参照伊立替康的使周说明书对其剂量进行必要的调整。伊立替康的使用必须在本品滴注结束1小时之后开始。
建议本品的疗程持续至患者的病情进展为止。
用法:
本品可使用输液泵、重力滴注或注射器泵进行静脉给药（使用方法详见“操作指南”）。
初次给药时，建议滴注时间为120分钟，随后每周给药的滴注时间为60分钟，最大滴注速率不得超过10mg/min 。
特殊人群：
迄今为止，本品只在肝肾功能正常的患者中进行过研究（详见“注意事项”）。
尚未对患有血液疾病的患者进行过本品的研究（详见“注意事项”）。
操作指南:
西妥昔单抗可通过输液泵、重力滴注或注射器泵给药，必须使用单独的输液管。滴注快结束时必须使用9mg/ ml (0.9%) 的无菌氯化钠溶液冲洗输液管。
本品可使用以下物品进行制备:
- 聚乙烯、乙酸乙烯乙酯或聚氯乙烯塑料输液袋:
- 聚乙烯、乙酸乙烯乙酯、聚氯乙烯、聚丁二烯或聚氨基甲酸酯输注装置;
- 注射泵用聚丙烯注射器。
制备输液过程中必须确保无菌操作。
必须按照以下要求准备本品:
- 与输液泵或重力滴注(经0.9%无菌氯化钠溶液稀释) : 取适当包装的0.9%无菌氯化钠溶液输液袋。计算所需西妥昔单抗体积。选用合适的无菌注射器及相应针头，从输液袋中移取适量氯化钠溶液。另取适合的无菌注射器及相应的针头，从药瓶中抽取所需体积的西妥昔单抗。将西妥昔单抗转入准备好的输液袋中，井重复上述步骤直至达到所需体积。连接输液管并在开始滴注前使稀释后的西妥昔单抗充满输液管，通过重力滴注或者使用输液泵。滴注速率的设定和控制如前所述。
- 使用输液泵或重力滴注(未经稀释)：计算西妥昔单抗所需体积。选用适当的无菌注射器(最小体积50ml)并装上匹配的针头，从药瓶中抽取所需体积的西妥昔单抗，将其移入无菌真空容器或者真空袋中。重复上述步骤直至达到所需体积。并在开始滴注前使西妥昔单抗充满输液管。使用输液泵或通过重力滴注。滴注速率的设定和控制如前所述。
- 使用注射器泵：计算西妥昔单抗所需体积。选用适当的无菌注射器并装上匹配的针头，从药瓶中抽取所需体积的西妥昔单抗，除去针头后将注射器放入注射器泵，并在滴注前用本品或者0.9%的无菌氯化钠溶液充满输液管。滴注速率的设定和控制如前所述。重复该操作直至达到所需体积。
西妥昔单抗的安全性不会受到伊立替康的影响，反之亦然。与伊立替康合用时，其它的一些不良反应为已知的伊立替康的不良反应（包括腹泻72%、恶心55%、呕吐41%、粘膜炎如口腔炎等26%、发热33%、白细胞减少症25%，和脱发22%）。因此，请同时参阅伊立替康的使用说明书。
临床上未观察到本品的性别差异。
以后周到的频率术语有如下定义:
非常常见(≥1/ 10)
常见(≥1/ 100，＜ 1/10 )
少见(≥1/ 1,000，＜1/100 )
罕见(≥1 / 10,000，＜1/ 1, 000)
极罕见(＜1/10,000)
发生频率未知(从可用的数据中无法估计)
神经系统病症
常见：头痛
眼部病症
常见：结膜炎
少见：眼睑炎、角膜炎
呼吸、胸部及纵膈病症
少见: 肺动脉栓塞
胃肠道系统病症
常见：腹泻、恶心、呕吐
代谢及营养障碍
非常常见：低镁血症(参见"注意事项")
常见: 食欲减退，以及可能由此导致的体重降低
血管系统病症
少儿: 深静脉血栓
肝胆功能障碍
非常常见: 肝酶水平升高(AST 、ALL AP)
皮肤及皮下组织病症
非常常见:皮肤毒性
80% 以上的患者可能发生皮肤毒性，主要表现为痤疮样皮疹和/或较少出现的例如瘙痒、皮肤干燥、皮肤脱屑、多毛症或者指甲异常(如甲床炎)。其中约15%的皮肤毒性反应较为严重，包括个别皮肤坏死的病例。这些不良反应大多发生在治疗的前3周内。如按照所推荐皮肤反应的剂量调整方案及治疗指南(见"注意事项")进行处理，通常在中断治疗后皮肤症状可以自行消退，并无后遗症发生。按照NCI-CTC，2级皮肤毒性反应为不超过50% 的体表面积出现皮疹，3 级为大于等于50%的体表面积出现皮疹。
发生率未知: 皮损的重叠感染
西妥昔单抗导致的皮损可能引发患者的重叠感染(例如金黄色葡萄球菌)。这种重叠感染会导致一些并发症，例如蜂窝织炎、丹毒、或潜在的致命性结果、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征和败血症等。
输液反应
非常常见：轻度至中度的输液反应，包括发热、寒战、头晕、或者呼吸困难等症状，主要发生在首次滴注期间。
轻度至中度粘膜炎，可能导致鼻衄。
常见：重度输液反应，疲乏。
重度输液反应在极罕见的情况下会导致致命的结果。一般发生在首次滴注期间或者滴注后1小时内，但也有可能发生在输液结束以后的几个小时或者后续的输液治疗中。虽然潜在的作用机制尚未确定，但其中的一些反应可能实际上就是过敏反应，可能导致的症状包括支气管痉挛、荨麻疹、低血压、意识障碍或休克。在极少数情况下会山现心绞痛、心肌梗塞或者心跳骤停。
上述不良反应的临床处置，参见"注意事项"。
已知对西妥昔单抗有严重超敏反应(3级或4级)的患者禁用本品。
在开始联合治疗前，应考虑伊立替康的有关禁忌，请参阅其使用说明书。
输液反应:
如病人出现轻中度输液相关反应，应减慢西妥昔单抗的滴注速率，建议在此后的所有滴注过程均采用该调整后的速率。
有报道使用本品会发生严重的输液相关反应（参见“不良反应”），症状多发于初次滴注过程中或初次滴注结束1小时以内，也可能在结束后数小时发生，或者在以后的注射中发生。
建议医生告知患者这种反应延迟发生的可能性， 井要求患者出现反应症状时立即联系医生。
一旦发生严重的输液相关反应，应立即并永久停用本品，并进行紧急处理。
建议体能状况低下或伴有心肺疾病的患者应特别注意。
呼吸困难:
呼吸困难为输液相关反应的一部分，可能于给药当时发生，与本品的使用密切相关。
但如果在的疗数周后发生呼吸困难，则可能与患者本身所患疾病有关（参见“不良反应”）。
老年患者、体能状况低下和伴有心脏或肺部疾病的患者，可能存在更高的与呼吸困难相关的
风险，这种风险可能更严重和/或持续时间更长。使用本品治疗过程中患者如发生呼吸困难，
建议医生观察患者的肺部疾病进展情况。
肺毒性
1570例在临床试验中接受爱必妥治疗的患者中，有4例(<0.5%) 患者发生了间质性肺病（ILD），其中1例患者死亡。如果患者出现急性肺部症状或者肺部症状加重，则需要中断爱必妥的用药。如果确定为间质性肺病，则需要永久性停止爱必妥的使用，同时患者应当得到合适的治疗。
皮肤毒性:
患者发生严重的(≥3级:美国国立癌症中心-常见毒性标准; NCI-CTC) 皮肤反应，必须中断西妥昔单抗的前疗。只有当反应缓解到2级，才能重新进行泊疗（参见“不良反应”）。如严重的皮肤反应属首次发生，不需调整本品的剂量。
如严重的皮肤反应为第2次或第3次山现，必须再次中断使用本品。只有当反应缓解到2级，才能以较低的调整剂量重新开始治疗(第2次发生: 200mg/m2体表面积；第3次发生:
150mg/m2体表面积)。
如严重的皮肤反应为第4次发生，或停药后皮肤反应无法缓解至2级，则需永久停止应用本品进行治疗。
电解质紊乱:
血清镁水平的进行性降低较常发生，并可能由此导致严重的低镁血症。停止西妥昔单抗治疗后低镁血症是可逆的。此外，低镁血症也可能是腹泻的继发症。
在西妥昔单抗的治疗过程中，建议在开始治疗前以及治疗过程中周期性的监测血清电解质水平。也建议在适当情况下进行电解质的补充治疗。
特殊人群:
到目前为止，仅对肝肾功能正常的患者(血清肌酐≤正常值上限的1.5倍，转氨酶≤正常值上限的5倍，胆红素≤正常值上限的1.5倍)进行过本品的相关研究。
尚无本品对以下一项或多项实验室指标异常的患者的用药经验:
- 血红蛋白<9g>- 向细胞计数<3000>3
- 绝对嗜中性粒细胞计数<1500>3
- 血小板计数<100,000/mm3
尚无儿童患者使用西妥昔单抗的安全性和有效性数据。
西妥昔单抗与放疗联合应用治疗结直肠癌的经验有限。
尚未进行本品对驾车和操作机器影响的研究。如果患者发生与治疗相关的症状而影响其注意力和反应能力时，建议在症状消退前不要驾车或操作机器。
EGFR参与胎儿的发育，在动物研究中获得的有限证据显示本品能够穿过胎盘，同时其它的IgG1抗体也可以通过胎盘屏障，因此虽然在动物实验中未发现西妥昔单抗具有致畸作用，但已观察到随着剂量的增加，流产的发生率会也随之增加(参见"药理毒理")。尚未获得孕妇或哺乳期妇女应用本品的足够数据。
强烈建议对于孕妇或者任何未采取充分避孕措施的妇女仅在其可能获得的受益大于对胎儿的潜在风险时再接受本品的价疗。
由于尚不清楚西妥昔单抗是否会分泌到乳汁中，建议哺乳期妇女在使用本品治疗期间和最后一次用药后的2个月内不要哺乳。
尚无儿童患者使用西妥昔单抗的安全性和有效性数据。
老年患者无需调整剂量。75岁以上患者的用药经验有限。
伊立替康不会影响西妥昔单抗的安全性，反之亦然。一项正式的药物相互作用研究显示，单剂量(350mg/m2体表面积)伊立替康不会影响本品的药代动力学特性。同样，本品也不会影响伊立替康的药代动力学特性。
尚未进行本品与其它药物相互作用的人体研究。
目前对于单次剂量超过400mg/m2体表面积，或者每周给药剂量超过250mg/m2体表面积的经验有限。在临床研究中，每2周给药最高剂量700mg/m2体表面积条件下的安全性情况与"不良反应"中所述一致。
通过免疫组化方法检测肿瘤组织的EGFR表达（EGFR pharm Dx）。如果检测到一个染色细胞，即认定该肿瘤为EGFR阳性。已有的临床试验中，约80%的转移性结直肠癌患者经筛查为EGFR阳性，适合应用西妥昔单抗进行治疗。尚无本品对EGFR 阴性肿瘤患者的有效性及安全性数据。在欧洲和美国已进行了两项西妥昔单抗与伊立替康联合用药的临床试验。共有
365个近期经含伊立替康细胞毒治疗方案治疗失败的EGFR阳性的转移性结直肠癌患者入选，其KPS不低于60。但在接受联合治疗后，大部分患者的KPS都大于等于80。
EMR 62202-007: 本项随机试验是比较西妥昔单抗加伊立替康联合治疗( 218例有效病例)和西妥昔单抗单药治疗(111例有效病例)的有效性和安全性。在联合治疗组中，伊立替康的用药方案为: 125 mg/m2体表面积，连续4周每周给药一次，随后停药两周；或每两周的给药剂量为180mg/m2体表面积; 或每三周的给药剂量为350mg/m2体表面积；或参照伊立替康的使周说明书推荐的剂量进行调整。其中半数以上的患者采用的给药剂量为每两周180mg/m2体表面积。西妥昔单抗单药治疗组的患者如发生疾病进展，则继续采周西妥昔单抗加用伊立替康(伊立替康的给药剂量与进入本试验之前患者的使用剂量相同)的方案进行联合治疗。
IMCL CP02-9923: 本试验为单组开放试验，共入选138例有效病例接受联合治疗。其中约90% 的患者的伊立替康用药方案为125mg/m2体表面积，连续4周每周给药一次，随后停药两周。
以上两项试验中，西妥昔单抗的给药剂量见"用法用量"。
以上试验中的有效性数据如下表所述:
CI=可信区间，DCR=疾病控制率(完全缓解、部分缓解或疾病稳定至少6周)
ORR=客观有效率(完全缓解或部分缓解)，OS=总生存期，PFS=无进展生存期。
西妥昔单抗与伊立替康联合治疗组的客观有效率(ORR )、疾病控制率(OCR)和无进展生存期( PFS)均优于西妥昔单抗单药治疗组。在EMR 62202 - 007 试验中没有观察到两组之间总生存期的统计学差异(风险比0.91, p=0.48)。
目前尚缺乏本品在中国人进行的临床研究资料，但一项在亚太地区完成的西妥昔单抗与卡铂联合治疗含铂方案化疗失败的复发或转移性鼻咽癌研究中(EMR 62202-003)，本品显示出良好的安全性和有效性(疾病控制率为60%；中位生存期为8个月)。
EMR 62202-003：本项国际、多中心、开放试验共入选60例复发或转移性鼻咽癌患者。本试验用药方案为: 西妥昔单抗的初始剂量为400mg/m2体表面积，其后每周维持剂量为250mg/m2体表面积；此外，在每个治疗周期(3周)的第1天给予卡铂AUC5。治疗持续时间：至少完成一个治疗周期(3周)。如果出现疾病缓解或疾病稳定，则继续的疗8个周期(24周)。
药理:
作用机制:西妥昔单抗属于嵌合型IgG1单克隆抗体，分子靶点为表皮生长因子受体（EGFR）。EGFR 信号途径参与控制细胞的存活、增殖、血管生成、细胞迁移、细胞侵袭及转移等。西妥昔单抗与EGFR 结合的亲和力约为其内源性配体的5到10倍。西妥昔单抗阻断EGFR 与其内源性配体的结合，从而抑制受体功能，进一步诱导EGFR的细胞内化从而导致受体数量的下调。西妥昔单抗还可以靶向诱导细胞毒免疫效应细胞作用于表达EGFR的肿瘤细胞(抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，ADCC) 。
西妥昔单抗不与HER家族的其他受体结合。
药效学: 体内体外研究均表明，西妥昔单抗可以抑制表达EGFR 的人类肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。在体外，本品能抑制肿瘤细胞分泌的血管生成因子并阻遏内皮细胞的迁移。在
体内，本品可以抑制肿瘤细胞血管生成因子的表达以减少肿瘤血管的生成和转移。
免疫原性：单克隆嵌合抗体进入人体内引发抗原抗体反应，从而产生人抗嵌合抗体（HACA），但目前有关HACA 产生过程的数据有限。在所有已进行的目标适应症的研究中，3.7%的患者检测到了HACA的滴度，其发生率为0%-9.6%。到目前为止，尚无HACA中和西妥昔单抗的结论性数据。HACA的产生与超敏反应或其它不良反应的发生无关。
毒理:
在使用人类治疗剂量的等效剂量作为起始剂量进行的恒河猴毒理试验中(长期反复给药毒理试验和胚胎-胎儿发育毒理试验中) ，主要观察到剂量依赖性的皮肤毒性。当猴体浓度达到人临床标准治疗时体内血药浓度的17倍时，本品能引起猴的严重皮肤毒性及致命的综合症。
在恒河猴中进行的胚胎-胎儿发育毒理研究中未发现本品具有致畸作用。然而，随着剂量的增加，流产率出现升高。
在其他非临床研究，包括遗传毒理研究和正常给药途径之外的意外给药途径在内的局部耐受性试验中，未发现本品对人具有特殊毒性。
尚未进行正式的西妥昔单抗致癌性、以及对雄性和雌性动物生殖能力的影响试验。
尚未进行西妥昔单抗与伊立替康联合用药的毒性研究。
到日前为止，尚无抗EGFR抗体对伤口愈合的非临床数据。然而，非临床伤口愈合模型显示EGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂能延迟伤口愈合。
临床试验中，对西妥昔单抗单药治疗及其与化疗药物或放疗联合治疗的药代动力学特性都进行了研究。当静脉滴注剂量为5-500mg/m2体表面积/周时，本品表现出剂量依赖的药代动力学特性。
当本品的初始剂量为400 mg/ m2体表面积时，平均分布容积大致与血容量(2.9 l/m2:1.5- 6.2 l/m2)相同，平均Cmax（±标准偏差）为185±55μg/ml，平均消除率为0.022 l/h/m2体表面积。本品在目标剂量时具有较长的清除半衰期，为70-100小时。
本品的血清浓度在单药治疗3周后达到稳态水平。第3周时平均峰浓度为155.8μg/ml，第8周时为151.6μg/ml，相应的平均谷浓度分别为41.3和55.4μg/ml。本品与伊立替康联合用药时，第四周时平均谷浓度为50.0μg/ml，第36周时平均谷浓度为49.4μg/ml。
抗体的代谢可能受多种途径的影响，这些途径可以将抗体降解为小分子，如短肽和氨基酸等。
特殊人群的药代动力学：对目前所有临床试验进行综合分析发现，西妥昔单抗的药代动力学性质不会受到种族、年龄、性别、肝肾状况的影响。到目前为止，仅对肝肾功能正常的患者(血清肌酐≤正常值上限的1.5 倍，转氨酶≤正常值上限的5倍，胆红素≤正常值上限的1.5倍)进行过本品的相关研究。
本品应贮藏在冰箱中(2～8℃)，禁止冰冻，开启后应立即使用。
请宜于儿童不可触及处。
20毫升玻璃瓶(Ⅰ型玻璃)，特氟隆涂层的溴丁橡胶瓶塞及铅封。
1瓶/盒。
24个月
JS20080017
S20130004
FDA妊娠分级：C
