【通用名称】 甲磺酸伊马替尼胶囊

【英文名称】 Imatinib Mesylate Capsules

【汉语拼音】 Jia Huang Suan Yi Ma Ti Ni Jiao Nang

本品主要成份为甲磺酸伊马替尼。
其化学名称为4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐
其结构式为：

分子式：C₂₉H₃₁N₇O·CH₄SO₃
分子量：589.71

治疗肿瘤的药物 >>小分子靶向治疗药物

本品为胶囊剂，内容物为白色至淡黄色粉末或颗粒。

用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期货急变期。

用于以下适应症的安全有效性信息主要来自国外研究资料，中国人群数据有限：
·用于治疗成人复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）
·用于治疗嗜酸细胞过多综合征（HES）和/或慢性嗜酸粒细胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者
·用于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增生性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生长因子受体（PDGFR）基因重排的成年患者
·用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症（ASM），无D816Vc-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的成人患者
·用于治疗不能切除、复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）

（1）50mg （2）100mg （按C₂₉H₃₁N₇O计算）

治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。
甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水，以使胃肠道紊乱的风险降到最小。
通常成人每日一次，每次400mg或600mg，以及日服用量800mg即400mg剂量每天2次（在早上及晚上），儿童和青少年每日一次货分两次服用（早晨和晚上）。
不能吞咽胶囊的患者（包括儿童），可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。建议怀孕期和适龄妇女在打开胶囊时，避免药物与皮肤或眼睛接触、或者吸入（见【孕妇及哺乳期妇女用药】），接触打开的胶囊后应立即洗手。
只要患者持续受益，本品治疗应持续进行。

Ph+CML患者的治疗剂量
成人
对急慢性期患者甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为400mg/日，急变期和加速期患者为600mg/日。
对于WBC＞50000/μl死亡CML患者的一线治疗，治疗经验仅限于曾接受过羟基脲治疗的患者，该治疗开始可能需要加上甲磺酸伊马替尼治疗。
没有严重药物不良反应且如果血象许可，在下列情况下剂量可考虑从400mg/日增加到600mg/日，或从600mg/日增加到800mg/日：任何时间出现了疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，治疗12个月未获得任何细胞遗传学反应，已取得的血液学和/或细胞遗传学反应重新消失。
3岁以上儿童及青少年
目前国内外儿童临床数据有限，需严密监测儿童患者的疗效和安全性，必要时及时调整剂量。
本品用于3岁以上儿童及青少年的安全有效性信息主要来自国外临床研究数据。
依据成人的剂量，推荐日剂量为：慢性期加速期和急变期340mg/m²（总剂量不超过600mg/日）制订儿童患者的每日推荐剂量，计算所得剂量一般应上下调整至整百毫克。12岁以下儿童的剂量一般应上下调整至整五十毫克。
尚无3岁以下儿童治疗的经验。
Ph+ALL患者的治疗剂量
对难治复发成人Ph+ALL患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600mg/日。
HES/CEL患者的用药剂量
本品用于HES/CEL治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。
对于证明存在FIP1L1-PDGFR-α融合激酶的HES/CEL，推荐起始剂量为100mg/日。如果治疗后经适当检测证实未获得足够缓解，且无不良反应发生，可以考虑将100mg/日剂量增至400mg/日。
ASM患者的用药剂量
本品用于ASM治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。
无D816Vc-Kit突变的ASM成人患者甲磺酸伊马替尼治疗推荐剂量是400mg/日。如果ASM患者的c-Kit突变情况未知或无法测得，当使用其他疗法不能获得满意缓解时，应考虑给予甲磺酸伊马替尼400mg/日进行治疗。
伴有嗜酸性粒细胞增多（一种与FIP1L1-PDGFR-α融合激酶有关的克隆性血液系统疾病）的ASM患者，甲磺酸伊马替尼推荐起始剂量为100mg/日。如果治疗后经适当检测证实未获得足够缓解，且无不良反应发生，可以考虑将100mg剂量增至400mg。
MDS/MPD患者的用药剂量
本品用于MDS/MPD治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。
成人高嗜酸性粒细胞综合征和PDGFR-α或-β基因重排的非典型MDS/MPD患者推荐的甲磺酸伊马替尼用药剂量为400mg/日。
DFSP患者的治疗剂量
本品用于DFSP治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。
成人DFSP患者甲磺酸伊马替尼治疗的推荐剂量是400mg/日，需要时剂量可升至每日800mg。
出现不良反应后剂量的调整
如果接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重水潴留），应停药，直到不良反应消失，然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。
严重肝脏毒性时剂量的调整
如胆红质升高>正常范围上限3倍或转氨酶升高>正常范围上限5倍，应停药，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。
以后，甲磺酸伊马替尼治疗可以减量后继续服用。成人每日剂量应该从400毫克减少到300毫克，或从600毫克减少到400毫克，或从800mg减少至600mg；儿童和青少年从260 mg/m²减少到200 mg/m²，或从340 mg/m²减少到260 mg/m²。
中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整
Ph+CML加速期或急变期，Ph+ALL（起始剂量600毫克/日，或儿童和青少年340 mg/m² /日）：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少（中性粒细胞<0.5×10⁹/L和/或血小板<10×10⁹/L），应确定是否血细胞减少症与白血病有关（抽取骨髓或活检）。如果血细胞减少症不是由白血病引起的，建议剂量减少到400mg/日或儿童和青少年mg/m² /日。如果血细胞减少持续2周，则进一步减少剂量到300 mg/日或儿童和青少年mg/m² /日。如血细胞减少持续4周，应停药，直到中性粒细胞≥1.0×10⁹/L和血小板≥20×10⁹/L，再用时剂量为300mg/日，或儿童和青少年mg/m² /日。
CML慢性期（起始剂量400mg/日或儿童和青少年mg/m² /日）：当中性粒细胞<1.0×10⁹/L和/或血小板<50×10⁹/L时应停药，在中性粒细胞≥1.5×10⁹/L和血小板≥75×10⁹/L时才应该恢复用药。治疗可恢复为剂量400mg/日或儿童和青少年260 mg/m² /日。如果再次出现危急数值（中性粒细胞<1.0×10⁹/L和/或血小板<50×10⁹/L），治疗中断后的重新治疗剂量减至300mg/日或儿童和青少年200 mg/m² /日。
HES/CEL（起始剂量为100mg/日）
当中性粒细胞<1.0×10⁹/L和/或血小板<50×10⁹/L应停药，在中性粒细胞≥1.5×10⁹/L和血小板≥75×10⁹/L才应该恢复用药，可以重新用之前的剂量（即发生严重不良事件之前的剂量）开始给药。
ASM（其实剂量100mg/日）
当中性粒细胞<1.0×10⁹/L和/或血小板<50×10⁹/L应停药，在中性粒细胞≥1.5×10⁹/L和血小板≥75×10⁹/L才应该恢复用药，可以重新用之前的剂量（即发生严重不良事件之前的剂量）开始给药。
HES/CEL、ASM、MDS/MPD（起始剂量为400mg/日）
当中性粒细胞<1.0×10⁹/L和/或血小板<50×10⁹/L应停药，在中性粒细胞≥1.5×10⁹/L和血小板≥75×10⁹/L才应该恢复用药，重新治疗剂量400mg/日。如果再次出现危急数值（当中性粒细胞<1.0×10⁹/L和/或血小板<50×10⁹/L），重新治疗剂量应减少至300mg。
DFSP（剂量800mg/日）
当中性粒细胞<1.0×10⁹/L和/或血小板<50×10⁹/L应停药，在中性粒细胞≥1.5×10⁹/L和血小板≥75×10⁹/L才应该恢复用药，重新治疗剂量600mg/日。如果再次出现危急数值（当中性粒细胞<1.0×10⁹/L和/或血小板<50×10⁹/L），重新治疗剂量应减少至400mg。
肝功能损害患者的剂量
轻、中度肝功能损害者推荐使用最小剂量400mg/天，目前尚无严重肝功能算还患者（胆红素＞正常范围的3倍）使用剂量为400mg/天的数据资料，这些患者应在认真权衡风险评估后，再使用本品。
肾功能衰竭患者的剂量
伊马替尼的肾清除可以忽略，由于这个原因，预计对肾功能损害患者的全身清除率没有减少。然而，对严重肾功能损害的患者仍需特别注意。
老年患者的剂量
对老年患者没有特别的调整剂量。

安全性总结
伊马替尼在人体临床使用中的总体安全性特征通过伊马替尼超过12年的使用经验进行了总结描述。在临床开发中，大多数患者在治疗的某一时间点会发生不良事件，最常报告的不良事件（＞10%）为中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、头痛、消化不良、水肿、体重增加、恶心、呕吐、肌肉痉挛、肌肉骨骼痛、腹泻、皮疹、疲劳和腹痛。这些事件的严重程度均为轻度至中度，且只有2%-5%的患者因发生药物相关性不良事件导致治疗永久性终止。
在Ph+白血病和实体肿瘤患者间的安全性差异是在Ph+白血病患者中发生骨髓抑制以及在GIST患者中发生GI和肿瘤内出血的发病率和严重程度较高，并且很可能是由于疾病相关的因素造成的。骨髓移植、GI不良事件、水肿和皮疹是这两个患者群所常见的，其他GI情况，如胃肠道的梗阻、穿孔和溃疡，似乎多为适应症特异性不良反应。在暴露于伊马替尼后观察到的并且可能与使用本品有因果关系的其他突出不良事件，包括肝毒性、急性肾功能衰竭、低磷血症、严重的呼吸系统不良反应、肿瘤溶解综合征和儿童发育迟缓。
根据这些不良事件的严重程度，可能需要调整剂量，根据药品不良反应，在极少数情况下将必须停止用药。
不良反应按发生率降序排列，采用下述规定：很常见：≥10%，常见：≥1% 且＜10%，偶见：≥0.1% 且＜1%，罕见：≥0.01% 且＜0.1%，非常罕见＜0.01%，包括个案报告。以下不良反应为CML和GIST临床研究中的发生率：
全身性异常
很常见：水潴留、周身浮肿（56%）、疲劳（15%）
常见：乏力、发热、畏寒、全身水肿、寒战、僵直不常见：不适、出血
不常见：胸痛、不适、出血
传染病/感染
不常见：败血症、肺炎、单纯疱疹、带状疱疹、上呼吸道感染、胃肠炎、鼻咽炎、鼻窦炎、蜂窝组织炎、流感、泌尿系统感染
罕见：真菌感染
血液与淋巴系统异常
很常见：中性粒细胞减少（14%）、血小板减少（14%）和贫血（11%）
常见：全血细胞减少、发热性中性粒细胞减少
不常见：血小板增多、淋巴细胞减少、骨髓抑制、嗜酸性粒细胞增多、淋巴结病
罕见：溶血性贫血
代谢和营养失衡
常见：食欲不振
不常见：脱水、高尿酸血症、低钾血症、食欲增加、食欲降低、痛风，低磷酸盐血症、高钙血症、高血糖症、低钠血症
罕见：高钾血症，高镁血症
精神异常
常见：失眠
不常见：抑郁、焦虑、性欲降低
罕见：意识模糊
神经系统异常
很常见：头痛（11%）
常见：头晕、味觉障碍、感觉异常、失眠
不常见 ：脑溢血、晕厥、周围神经病变、嗜唾、偏头痛、记忆损害、坐骨神经痛、腿多动综合征、震颤
罕见：脑水肿、颅内压增高、惊厥、视神经炎
眼部异常
常见：眼睑水肿、结膜炎、流泪增多、视力模糊、芥末下出血、眼干
不常见：眼刺激症状、眼痛、眶周浮肿、巩膜出血、视网膜出血、眼睑炎、黄斑水肿
罕见：视神经乳头水肿、玻璃体出血、青光眼、卡他症状
耳和迷路异常
不常见：头晕、耳鸣、听力丧失
心脏异常
不常见：心悸、充血性心力衰竭、肺水肿、心动过速
罕见：心律失常、房产、心跳骤停、心肌梗死、心绞痛、心包积液、心包炎、急性心压塞
血管异常
常见：潮红、出血
不常见：血肿、高血压、硬脑膜下水肿、低血压、四肢发冷、雷诺氏现象
罕见：血栓/栓塞
呼吸道、胸和纵膈异常
常见：鼻衄、呼吸困难、咳嗽
不常见：胸腔积液、咽喉痛、咽炎
罕见：胸膜痛、肺纤维变性、间质性肺炎、肺动脉高压、肺出血
非常罕见：过敏性休克
消化系统异常
很常见：恶心（51%）、呕吐（25%）、腹泻（25%）、消化不良（13%）、腹痛（14%）
常见：腹胀、胀气、便秘、胃食道反流、口腔溃疡、口干、胃炎
不常见：口腔炎、胃肠道出血、黑便、腹水、胃溃疡、呃逆、嗳气、食管炎、呕血、唇炎、吞咽困难、胰腺炎
罕见：结肠炎、憩室炎、肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死（特别是GIST患者）、胃肠穿孔、肠炎
肝胆系统异常
常见：肝酶升高
不常见：黄疸、肝炎、高胆红素血症
罕见：肝衰竭、肝坏死
皮肤和皮下组织异常
很常见：周身浮肿（32%）、皮炎/湿疹/皮疹（26%）
常见：颜面浮肿、眶周浮肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、毛发稀少、盗汗、光过敏反应
不常见：脓疱疹、瘀斑、挫伤、多汗、荨麻疹、指甲断裂、紫癜、唇炎、皮肤色素沉着过多、皮肤色素沉着过少、牛皮癣、剥脱性皮炎、大疱疹、易瘀伤、毛囊炎、瘀点
罕见：急性发热性中性粒细胞皮病（Sweet综合征）、血管神经性水肿、小疱疹、指甲褪色、多形性红斑、白细胞碎裂性血管炎、Steven-Johnson综合征、急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）
骨骼肌、结缔组织和骨异常
很常见：肌痉挛、疼痛性肌痉挛（36%）、骨骼肌肉痛（14%）、关节痛、骨痛
常见：关节肿胀
不常见 ：坐骨神经痛、关节肌肉僵硬
罕见：无血管坏死/髋关节坏死、肌无力、关节炎
肾和泌尿系统异常
不常见：肾功能衰竭、肾区痛、尿频、血尿
生殖系和乳房异常
不常见：男性乳房女性化、勃起功能障碍、乳房增大、阴囊水肿、月经过多、乳头疼痛、性功能障碍
检查异常
很常见：体重增加
常见：体重减轻
不常见：血碱性磷酸酶增加、血肌酸磷酸激酶增加、血肌酸和血乳酸脱氢酶增加
罕见：血淀粉酶升高

GIST的辅助治疗
最常报告的不良反应与其他临床研究人群报告的相似，包括腹泻、疲劳、恶心、水肿、血红蛋白减少、皮疹、呕吐和腹痛。在GIST辅助治疗中没有新发现的不良反应的报告。伊马替尼和安慰剂治疗的患者中分别有57名（17%）和11名（3%）因为不良反应停药。停药时最常报告的不良反应为水肿、胃肠道功能紊乱（恶心、呕吐、腹胀和腹泻）、疲劳、低血红蛋白和皮疹。
以下为上市后临床应用中发生的不良反应报告，由于这些不良反应报告来自于样本量不确定的研究，故这些不良反应频率或与伊马替尼暴露量间的因果关系是不确定的。
神经系统异常
不常见：脑水肿
眼部异常
罕见：玻璃体出血
心脏异常
罕见：心包炎、心包填塞
血管异常
不常见：血栓/栓塞
非常竿见：过敏性休克
呼吸道、胸和纵膈异常
不常见：急性呼吸衰竭、间质性肺炎
消化系统异常
不常见：肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死、胃肠穿孔
罕见：憩室炎
皮肤和皮下组织异常
不常见：手足综合征
罕见：苔藓样角化病、扁平苔藓
非常罕见：中毒性表皮坏死松解症型药疹
骨骼肌、结缔组织和骨异常
罕见：无血管坏死/髋关节坏死、横纹肌溶解/肌病
未知：儿童发育迟缓
生殖系统异常
非常罕见：黄体出血/卵巢囊肿出血
良性、恶性和不明确的肿瘤（包括囊肿和息肉）
罕见：肿瘤溶解综合征

部分药物不良反应的描述
骨髓抑制
骨髓抑制极其常见于使用伊马替尼治疗的癌症患者中。骨髓抑制、血小板减少、中性粒细胞减少和贫血是最常见报告的3级和4级实验室检查异常，总体而言，在CML患者中使用伊马替尼治疗发生的骨髓抑制通常是可逆的，并且在大多数患者中不会造成剂量中断或剂量减少，少数患者需要停药。全血细胞减少、淋巴细胞减少和骨髓抑制的其他事件也有报道。
在CP-CML中，在最高剂量时出现的血液学毒性似乎最大，而且似乎也取决于CML疾病分期，在急变期和加速期伴发的3级或4级中性粒细胞减少和血小板减少（分别为44%和63%）较新诊断的患者（分别为16.7%与8.9%）高出4倍和6倍。
这些事件通常可以采用减少以伊马替尼剂量或中断伊马替尼治疗来应对，但很少需要停药。在实体瘤（即GIST）患者中，血液学毒性的发生率比Ph+白血病患者中的少。伴发的3/4级中性粒细胞减少和血小板减少分别约为10%和1%。
出血
在基线时骨髓功能受损的CML患者中，中枢神经系统和胃肠道出血并不罕见。在白血病患者急性发病群体中，出血是公认的并发症之一，可能是由血小板减少，或不太常见的血小板功能异常造成的。然而，在使用伊马替尼治疗中，并非所有患者出现的中枢神经系统和胃肠道出血都是由于血小板减少引起。
临床上显著的出血最常见的表现为胃肠道出血。最常发生于晚期CML患者和转移性GIST患者中，出血可能是潜在疾病的一部分，来自于肿瘤出血/肿瘤坏死的肿瘤出血。在一线CML和GIST辅助治疗中，观察到的胃肠道出血的发生频率通常是最低的。
水肿和水液潴留
水肿是在使用伊马替尼治疗各适应症的所有患者中，50%以上会出现的一种常见的毒性，水肿呈剂量相关性，其发生似乎与血浆水平有关系，最常见的表现是眶周水肿，下肢水肿在某种程度上不太常见，通常不需要特殊治疗。其他水液潴留事件的发生更为少见，但由于解剖部位的位置不同某些水液潴留可能存在潜在严重性，最常见的水液潴留事件是胸腔积液，最常见于晚期CML和转移性GIST患者中。在水肿和水液潴留的患者中，发生心力衰竭的频率通常较低，晚期CML患者发生心力衰竭的几率比其他患者高，这可能是由于晚期CML患者的医疗状况较差。在水肿和水液潴留的患者中观察到的肾衰竭的趋势相同。
在一项临床研究中，在新诊断的CML患者中用伊马替尼与用IFN-α中提示充血性心力衰竭事件的发生率分别为1.5%和1.1%。在发生进展的CML（加速期或急变期），年龄较高或基线血红蛋白低于8g/dL的患者中发生充血性心力衰竭事件的频率明显较高。在用于各适应症治疗中，在CML患者中观察到CHF事件的发生频率较在GIST患者中高，这可能表明这些疾病的CHF相关危险因素中存在差异。此外，在对942例无法切除或转移性GIST患者的EORTC研究中，一项针对心脏事件公布的最新特殊安全性分析得出的结论是：伊马替尼在GIST患者中不会诱发左心室衰竭，观潮到的发生率约为0.2%，而在先前存在心脏病的群体中可高达2%。
皮疹和严重皮肤不良反应
据报告，尽管继续治疗，全身性红斑、斑丘疹、瘙痒性皮疹可消退，部分患者可出现瘙痒，但不伴发皮疹，且有时会伴有表皮剥脱。部分患者再次暴露本品可导致皮疹再次出现，但并非出现在所有患者中，这些皮疹通常是对抗组胺药和局部类固醇有反应，偶尔需要应用全身类固醇。
在高达1/3的使用伊马替尼治疗各适应症的患者中观察到有皮疹发生，这些皮疹常伴瘙痒，且最常出现的是红斑，前臂、躯体或面部的斑丘疹皮损，皮肤活检显示出药物毒性反应合并混合细胞浸润，虽然大多数皮疹程度轻微并且是自限性的，但较为严重者可能需要中断或终止治疗。在GIST辅助治疗试验中皮肤反应的发生率较安慰剂组的高，这一点并不奇怪。
肝毒性
可能会发生肝毒性，偶见严重，且在临床前和临床上均已观察到。肝功能检查异常，通常为转氨酶轻度升高，但少数患者的胆红素水平升高，一般在治疗的前两个月内发生，但最迟在治疗开始后6至12个月也有发生，这些指标水平通常在停止治疗1-4周后恢复正常。
低磷酸盐血症
在治疗各适应症中观察到血清磷酸盐偏低和低磷酸盐血症（高达3/4级）较为常见，但尚未确定这一发现的来源和临床意义。伊马替尼已被证明可抑制人体单核细胞分化为破骨细胞，这一下降同时伴有这些细胞的再吸收能力也下降。在伊马替尼存在条件下，在破骨细胞中观察到RANK-L呈剂量依赖性下降。持续抑制破骨细胞活性可能导致反调节应答，造成PTH水平上升，临床前研究结果的临床相关性尚不清楚，与骨折等骨骼不良事件的福安息尚未证实。
在临床开发计划中，血清磷酸盐并不是在所有研究中常规检测的项目，虽然最初推测低磷酸盐血症可能是剂量依赖性的，但来自Ⅲ期TOPS研究（旨在探讨在新诊断CML患者中的安全性终点的剂量依赖性）的24个月的可解释的结果表明，接受400mg和800mg的患者发生的3/4级血清磷酸盐或血清钙水平下降分别为19.1%vs15.5%和5.1%vs0.9%。
胃肠道梗阻、穿孔或溃疡
在使用伊马替尼治疗各适应症的一小部分患者中已观察到胃肠道溃疡，在极大部分病例中可能表现为局部刺激。肿瘤出血/肿瘤坏死，梗阻和胃肠道穿孔似乎是与疾病相关的，且仅在或更常见于在GIST患者中发生，在转移性GIST的病例中，在肿瘤反应中可能发生肿瘤坏死，很少会导致穿孔。胃肠道梗阻/肠梗阻在GIST群体（该情况可能是由于转移性GIST的肿瘤梗阻造成的）中以及既往GI手术粘连的辅助治疗中最常见。
肿瘤溶解综合征
肿瘤溶解综合征和伊马替尼治疗之间的因果关系被认为是可能的，但是一些病例可能与合并用药及其他独立风险因素相关。
儿童发育迟缓
伊马替尼可能影响儿童的身材，特别是青春前期儿童。尽管在治疗CML时生长发育迟缓病例的信息有限，但儿童生长发育迟缓和伊马替尼治疗之间的因果关系不能被排除。
严重的呼吸系统药物不良反应
使用伊马替尼治疗已观察到严重的呼吸系统事件，有时是致命的，包括急性呼吸衰竭，肺动脉高压。肺间质疾病和肺纤维化。在许多病例中，先前存在心脏或肺部疾病可能与诸多严重呼吸系统事件有关。
实验室检查异常
血液系统
CML患者中，所有研究均报告有血细胞减少，尤其是中性粒细胞和血小板减少，以＞750mg/日的大剂量时发生率较高（Ⅰ期研究），然而血细胞减少的发生率也明显取决于疾病分期，新诊断CML患者血细胞减少的发生率要小于其他CML患者。3或4度的中性粒细胞减少（ANC＜1.0×10⁹/L）和血小板减少（血小板计数＜50×10⁹/L），在急变期和加速期的发生率（中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为59%-61%，44%-63%）较新诊断慢性期患者（中性粒细胞减少发生率为16.7%，血小板减少发生率为8.9%）高4和6倍。新诊断慢性期CML患者中4度中性粒细胞减少（ANC＜1.0×10⁹/L）和血小板减少（血小板计数＜50×10⁹/L）的发生率分别为3.6%和＜1%。中性粒细胞和血小板减少发生的中位数持续时间分别为2-3周和3-4周。对于这类事件，一般可通过降低剂量或暂停用药而缓解，仅个别病例需为此而长期停药。儿童CML患者最常见毒性反应为3或4度血细胞减少，包括有中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。这些毒性反应通畅发生在首次治疗的前几个月。
在GIST患者，出现3级和4级贫血的发生率分别为5.4%和0.7%，这些患者中至少有一部分是与胃肠道或肿瘤内出血有关。3级和4级中性粒细胞减少的发生率分别为7.5%和2.7%，而3级血小板减少的发生率为0.7%，没有患者发生4级血小板减少。全血细胞和中性粒细胞计数降低主要发生在治疗的最初6周，以后细胞计数保持相对稳定。
生化检查
CML患者显著的转氨酶升高（＜5%）或胆红素升高（＜1%）不常见，其能够通过减量或停药（中位持续时间约为一周）来缓解，只有不到1%的患者因肝功能实验室检查异常而长期停药。GIST患者（B2222研究）中，6.8%的患者出现3或4级血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，4.8%出现3或4级血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。胆红素升高的发生率小于3%。
也可见到细胞溶解性、胆汁淤积性肝炎或肝衰竭病例，其中有些是致死性的。

对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。

已有报道，本品治疗的患者有明显的左心室射血分数（LVEF）减少，以及充血性心力衰竭的症状，在动物实验中显示，c-Abl酶抑制剂能引起心肌细胞的强烈反应，大鼠的致癌性试验中，已有心肌疾病的报道。因此，对有心血管疾病危险或有心脏疾病的患者应严密监测，应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者，应首先测左心室射血分数（LVEF），在治疗期间，患有明显的心衰症状应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。
甲磺酸伊马替尼治疗第一个月宜每周查一次全血象，第二个月每两周查一次，以后则视需要而定（如每2-3个月查一次）。若发生严重中性粒细胞或血小板减少，应调整剂量（见【用法用量】）。
开始治疗前应检查肝功能（转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶），随后每月查一次货根据临床情况决定，必要时，应调整剂量。对轻、中、重肝功能损害患者应监测其血象和肝酶。（见【用法用量】、【不良反应】和【药代动力学】）。肝功能衰竭患者甲磺酸伊马替尼的暴露量可能会增加，肝功能损害者慎用本品。严重肝功能衰竭者在认真进行风险-效益比评估后，才能使用甲磺酸伊马替尼（见【用法用量】）。应谨记GIST患者可能有肝转移，从而增加肝功能的损害。伊马替尼与大剂量化疗药合用时，已观察到一过性的肝毒性，患者转氨酶升高并出现高胆红素血症。化疗合用伊马替尼时，可能引起肝功能不全，要注意监测肝功能（见【不良反应】）。
同时服用甲磺酸伊马替尼和CYP3A4诱导剂（见【药物相互作用】）可显著降低伊马替尼的总暴露量，因此增加潜在治疗失败的危险。因此应避免甲磺酸伊马替尼与CYP3A4诱导剂合用。甲磺酸伊马替尼与利福平或其他强CYP3A4诱导剂，酮康唑或其他CYP3A4抑制剂，治疗窗狭窄的CYP3A4底物（如环孢素或匹莫齐特）或治疗窗狭窄的CYP2C9底物（如后发林和其他香豆素衍生物）同时服用时应谨慎（见【药物相互作用】）。
大约有2.5%新诊断CML患者服用甲磺酸伊马替尼时发生严重水潴留（胸水、水肿、肺水肿、腹水和浅表浮肿），因此建议定期监测体重。应仔细评价体重的增加，必要时采取适当的支持治疗。特别是儿童患者，水潴留可能不出现可以识别的水肿。
水潴留可以加重或导致心衰，目前尚无严重心衰患者（按纽约心脏学会分类法的Ⅲ-Ⅳ级）临床应用甲磺酸伊马替尼的经验，有心脏病、心力衰竭风险因素或肾衰竭病史的患者，需进行密切监测；对任何有心力衰竭或肾衰竭体征或症状的患者要进行评价与治疗；青光眼的患者也应慎用（见【不良反应】）。
已证实某些嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）伴有心肌组织内HES细胞隐形浸润的患者，出现心源性休克/左心室功能紊乱与使用伊马替尼时出现的HES细胞脱颗粒有关。据报道，可以通过全身使用类固醇激素、循环支持治疗和暂时停用伊马替尼使病情改善。骨髓增生异常/骨髓增生性疾病及系统性肥大细胞增生症可能与高嗜酸性粒细胞浓度有关。因此应考虑对HES/CEL的患者，MDS/MPD或高嗜酸性粒细胞引起SM的患者进行超声心动图检查及血清肌钙蛋白的测定。如果出现任何一项测量结果异常，应预防性的使用全身类固醇治疗（1-2mg/kg）1-2周，并同时使用伊马替尼进行治疗。
在GIST临床试验中，报告有8例患者（5.4%）出现胃肠道出血和4例患者（2.7%）出现肿瘤内出血。根据肿瘤的部位不同，肿瘤内出血可能发生在腹腔呃逆，也可能发生在肝内。这类患者的肿瘤内出血也有可能表现为胃肠道出血，因此，在治疗开始阶段应监测患者的胃肠道症状。
肿瘤溶解综合征
使用伊马替尼治疗的患者已报告有肿瘤溶解综合征（TLS）的病例。鉴于可能发生TLS，建议在使用伊马替尼治疗前，纠正临床上显著的脱水情况并对高尿酸水平进行治疗。
实验室检查
本品治疗期间应定期进行全血细胞计数检查。接受本品治疗的CML患者常伴发中性粒细胞减少症或血小板减少症。然而血细胞减少症的发生也取决于疾病分期，与CML慢性期患者相比，加速期CML或急变期更常见，此时应中断本品治疗或减量（见【用法用量】）。
接受本品治疗的患者应定期监测肝功能（转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶），若出现异常即应中断和/或减量。
本品及其代谢产物几乎不通过肾脏排泄。肌酐清除率（CrCL）随着年龄的增长而下降，但年龄对本品的药代动力学无显著影响。肾功能不全患者的伊马替尼血浆暴露量似乎高于肾功能正常的患者，可能是由于这些患者的血浆中α酸性糖蛋白（AGP）-一种伊马替尼结合蛋白-水平增高所致。伊马替尼的血浆暴露量与按肌酐清除率评价的肾功能不全无相关性，即与轻度（CrCL：40-59ml/min）和重度（CrCL：＜20mi/min）肾功能不全无相关性。然而，正如【用法用量】中所建议的，如果患者不能耐受，可降低伊马替尼的起始剂量。
临床前研究表明，伊马替尼不易通过血脑屏障。尚未在人体 进行过研究。
在大鼠2年的致癌研究结果已显示在阴茎包皮、阴蒂、肾和膀胱有癌变，没有在人体中发现有膀胱、肾癌增加的报道。
在本品治疗期间，对甲状腺切除患者用左甲状腺素治疗时，有甲状腺功能减退的报道，在这类患者中应监测其TSH水平。
儿童和青少年
已有报告显示接收伊马替尼的儿童和青春前期青少年出现发育迟缓。暂不知伊马替尼对治疗儿童发育的长期影响。因此，建议对使用伊马替尼的儿童的发育情况进行密切监测（见【不良反应】）
对驾驶员和机器操纵者能力的影响
在接受伊马替尼治疗的患者中已有发生机动车事故的报告，这些报告大多数未被怀疑是伊马替尼造成的。该品不良反应提醒患者在治疗期间可能有头晕、视力模糊或嗜睡的症状，因此，当患者开车或操纵机器时应注意。

妊娠
动物研究表明本药存在生殖毒性（见毒理研究的生殖毒性部分）。
目前尚缺乏孕妇使用伊马替尼的资料，对胎儿可能的毒性目前不详。除非确有必要，否则妊娠期间不宜应用。如妊娠期间服用甲磺酸伊马替尼，必须告诉其对胎儿可能的危害。育龄期妇女在服用甲磺酸伊马替尼期间应建议其同时进行高效的避孕。高效避孕是当持续、正确使用时失效率较低的一种节育方法（即，每年低于1%）
哺乳
伊马替尼和其代谢产物能分泌入人的乳汁中。伊马替尼和其代谢产物在乳汁血浆中的浓度比分别为0.5和0.9，说明代谢产物进入乳汁中的比例更高。根据伊马替尼和其代谢产物合并浓度以及婴儿每日的乳汁的最大摄入量，婴儿总体药物暴露很低，仅占疗效量的约10%。但是由于尚不知道伊马替尼低剂量对婴儿暴露的影响，因此，正在服用本品的女性不应哺乳。已经有服用伊马替尼的妇女发生自然流产和婴儿先天性异常的上市报告。
生殖力
尚未进行接受伊马替尼的男性患者机器对男性生育力和精子生成的影响的人体研究。使用伊马替尼治疗担心影响生育力的男性患者应咨询他们的医生，详见【药理毒理】。

3岁以上儿童使用本品请参见【用法用量】。主要来自国外儿童研究数据，中国儿童人群用药安全有效性数据有限。尚无三岁以下儿童用药经验。

与年龄有关的肌酐清除率的降低对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响。
应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者，应首先测左心室射血分数（LVEF），在治疗期间，患者有明显的心衰症状，应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。

可改变甲磺酸伊马替尼血浆浓度的药物

CYP3A4抑制剂：健康志愿者同时服用单剂酮康唑（CYP3A4抑制剂）后，甲磺酸伊马替尼的药物暴露量大大增加（平均最高血浆浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）可分别增加26%和40%），尚无与其它CYP3A4抑制剂（如：伊曲康唑、红霉素和克拉霉素）同时服用的经验。

CYP3A4诱导剂：健康志愿者服用利福平后，伊马替尼的清除增加3.8倍（90%可信区间=3.5-4.3倍）Cmax、AUC（0-24）和AUC（0-8）分别下降54%、68%和74%。在临床研究中发现，同时给予苯妥英药物后，伊马替尼的血浆浓度降低，从而导致疗效减低。在服用酶诱导的抗癫痫药（EIADs）如卡马西平、奥卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥级去氧巴比妥，同时接受本品治疗的恶性神经胶质瘤患者中亦观察到类似的结果。与不同时服用EIADs相比，伊马替尼的AUC降至73%，其他CYP3A4诱导剂如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等，可能有类似问题，因此应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂同时服用。在已发表的两项研究中，伊马替尼与含有St John麦汁浸膏制剂合用时可导致本品的AUC下降30%-32%。

甲磺酸伊马替尼可使下列药物改变血浆浓度

伊马替尼使辛伐他丁（CYP3A4底物）的平均Cmax和AUC分别增加2倍和3.5倍。当同时服用本药和治疗窗狭窄的CYP3A4底物（如环孢素、哌咪清）时应谨慎。甲磺酸伊马替尼可增加经CYP3A4代谢的其他药物（如苯二氮卓类、双氢吡啶、钙离子拮抗剂、和H毫克－COA还原酶抑制剂等）的血浆浓度。因此当同时服用本品和治疗窗狭窄的CYP3A4底物（如环孢素、匹莫齐特）时应谨慎。

在与抑制CYP3A4活性相似的浓度下，甲磺酸伊马替尼还可在体外抑制细胞色素P450异构酶CYP2D6的活性，因此在与本品同时服用时，有可能增加全身与CYP2D6底物的接触量，尽管尚未作专门研究，建议慎用。

甲磺酸伊马替尼在体外还可抑制CYD2C9和CYD2C19的活性，同时服用华法令后可见到凝血酶原时间延长。因此在本品治疗的始末或更改剂量时，若同时在用双香豆素，应短期监测凝血酶原时间。

伊马替尼400mg剂量每天2次对CYP2D6诱导的美托洛尔代谢的抑制作用很弱，美托鲁尔的Cmax和AUC大约增加23%，伊马替尼与CYP2D6诱导剂如美托洛尔合用，似乎不存在药物间相互作用的危险因素，可不必调整剂量。

体外实验表明，伊马替尼可抑制对乙酰氨基酚的O-葡糖醛酸化。

曾有一位常规服用对乙酰氨基酚治疗发热的患者死于急性肝功能衰竭，确切的死因目前尚不知，但应警告患者避免使用含有对乙酰氨基酚的非处方药和处方药。

治疗剂量以上的用药经验优先。仅有自发性报告的个体病例和文献中对本品过量的个案报道，一般这些病例的病情都有改善或恢复，若发生过量，应密切观察病人，并给予适当的支持性治疗。
不同剂量下报告的事件如下：
成人用药过量
1200到1600mg（持续时间从从1至10天不等）：恶心、呕吐、腹泻、皮疹、红斑、水肿、肿胀、疲乏、肌肉痉挛、血小板减少、各类血细胞减少症、腹痛、头痛、食欲减退。
1800到3200mg（每日剂量最高达3200，使用6天）：无力、肌痛、CPK升高、胆红素升高、胃肠疼痛。
6400mg（单剂量）：文献中报道一例患者出现恶心、呕吐、腹痛、发热、面部浮肿、中性粒细胞计数下降、转氨酶升高。
8-10g（单剂量）：报告出现呕吐和胃肠疼痛。
儿童用药过量
一名暴露于单剂量400mg药物的三岁男童出现呕吐、腹泻和食欲缺乏，另一名三岁男童暴露于单剂量980mg的药物，出现白细胞计数下降和腹泻。

药理作用
作用机制
伊马替尼是一种小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶（TK）以及下述几个TK受体的活性：Kit，通过c-Kit原癌基因编码的干细胞因子（SCF）受体，盘状结构域受体（DDR1和DDR2），集落刺激因子受体（CSF-1R）和血小板衍生生长因子受体α和β（PDGFR-α和PDGFR-β）。伊马替尼还可以抑制这些受体激酶激活后介导的细胞行为。
伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr－Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr－Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph＋）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。
此外伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子（SCF），c－Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由FDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
有极少数在临床产生耐药的报道，关于伊马替尼耐药的发生，初始耐药（从开始治疗即无效）和继发耐药的区别是在整个伊马替尼的暴露进程中显示无效，Bcr-Abl酪氨酸激酶，在疾病进程中增加，即为产生耐药的分子机制。在治疗的患者中产生耐药发生率很低，或者是没有按照要求服药。因此，治疗应尽早开始，同时剂量应严格按要求服用。

毒理研究
在经伊马替尼长期治疗后，大鼠机会性感染的发生率增加，并且猴子体内通常被抑制的疟疾感染病情加重。
遗传毒性
在一项体外细菌（Ames test）实验、一项体外哺乳动物细胞分析（小鼠淋巴瘤实验）和一项体内大鼠微核实验中，伊马替尼均没有显示任何基因毒特性。在一项体外哺乳细胞基因碎片分析中（中国地鼠卵巢细胞染色体畸变），当代谢激活时，发现伊马替尼有阳性的基因毒作用。出现在成品中的因生产过程而产生的两个中间产物在Ames实验显示致突变性，其中一个中间产物在小鼠淋巴瘤实验中也呈阳性。
生殖毒性
一项生殖力实验中，连续70天给予雄性大鼠60mg/kg（约相当于最大临床剂量800mg/天），睾丸和附睾的重量减轻，同时精子的活动度降低。狗口服剂量＞30mg/kg时，也观察到其镜子的产生有轻度到中度降低。在一项雌性大鼠的生殖力研究中，交配和孕鼠的数量没有变化，但是在剂量60mg/kg而不是≤20mg/kg时，植入后胎儿的死亡明显增加，同时活胎数降低。
在一项大鼠围产期的发育研究中，口服给予45mg/kg/天，死胎的数量和出生后第0天到第4天之间死亡的数量增加。F1代仔鼠给予同样的剂量，从出生到终点解剖，平均体重降低。F1代的生殖能力没有受到影响，但注意到45mg/kg/天剂量组吸收的额数量增加，同时能够生育的胎儿的数量降低。母代动物给予45mg/kg/天，F1代给予15mg/kg/天（临床最大剂量800mg的1/4），是没有毒性作用的剂量水平。
在器官形成期给予大鼠伊马替尼≥100mg/kg有致畸作用，该剂量约相当于临床最大剂量800mg/天的1.5倍。制剂作用包括露脑和脑膨出，以及缺失/.缺损额骨和/或缺失顶骨。在≤30mg/kg组没有观察到上述作用。
大鼠实验表明伊马替尼具有胚胎毒性和致畸作用。虽然在高剂量雄性大鼠中观察到睾丸和附睾的重量减轻以及活动精子的数量减少，但在临床前生育力和早期胚胎发育研究中，生育力未受影响。在临床前对大鼠的出生前、后研究中，F1代仔鼠生育力也未受伊马替尼的影响。
致癌性
在为期2年的大鼠致癌性研究中，伊马替尼给药方案为15、30和60mg/kg/天，结果60 mg/kg/天组的雄性大鼠和≥30 mg/kg/天组的雌性大鼠的寿命显著缩短，显示有明显统计学意义。死亡大鼠的组织病理学结果表明心肌病（雄性和雌性）、慢性进展性肾病（雌性）和包皮腺乳头状瘤是主要的死因。出现肿瘤变化的靶器官有肾脏、膀胱、尿道、包皮腺和阴蒂腺、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区。伴有肿瘤损害的靶器官中未观察到毒性效应水平（非观测级毒性反应，NOEL）的剂量为：生长、膀胱、尿道、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区30 mg/kg/天，包皮腺和阴蒂腺15 mg/kg/天。
包皮腺/阴蒂腺的乳头状瘤/癌瘤的发生率在30和60 mg/kg/天剂量水平时较明显，相当于人每日暴露量400mg/天或800mg/天剂量水平的0.5-4或0.3-2.4倍（根据AUC评价），而340mg/m2的剂量水平则相当于儿童小肠腺癌、甲状旁腺腺瘤、肾上腺的良性和恶性髓质肿瘤以及无腺体胃部乳头状瘤/癌瘤易发生。
以上大鼠致癌性研究结果与人类的关联性目前不详。来自于临床试验和自发性不良事件报告的安全性数据分析尚未证明接受伊马替尼治疗的患者的恶性肿瘤发生率高于普通人群。
早期临床前试验中尚未证实心血管系统、胰腺、内分泌器官和牙齿的非肿瘤损害。在某些动物中，引起心功能不全的最重要体征包括心肌肥厚和心脏扩大。

伊马替尼的药代动力学是在25-1000毫克剂量范围，在单剂量和达稳态后评价的。
伊马替尼剂量在25-1000mg范围内，其平均曲线下面积（AUC）的增加与剂量间存在比例性关系。重复给药的药物累积量稳态时在1.5-2.5倍。
吸收
伊马替尼的平均绝对生物利用度为98%，口服后血浆伊马替尼AUC的变异系数波动在40-60%之间。与空腹时比较，高脂饮食后本药吸收率轻微降低（Cmax减少11%，Tmax延后1.5小时），AUC略减少（7.4%）。
分布
约95%与血浆蛋白结合，绝大多数是与白蛋白结合，少部分与α-酸性糖蛋白结合，只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高，分布容积为4.9L/kg体重，但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高，中枢神经系统中摄取水平低。
代谢
人体内主要循环代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物，在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆AUC是原药甲磺酸伊马替尼AUC的16%。伊马替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制剂，因此，可影响合用药物的代谢（见药物相互作用）。
排泄
伊马替尼的清除半衰期为18小时，其活性代谢产物半衰期为40小时，7天内约可排泄所给药物剂量的81%，其中从粪便中排泄68%，尿中排泄13%，约25%为原药（尿中5%，大便中20%），其余为代谢产物，在粪便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。
特殊患者群的药代动力学
成人群体药代动力学研究表明，性别对药代动力学无影响，体重的影响也可略而不计。
儿童用药
儿童和青少年260mg/m²和340mg/m²的使用剂量会产生同样的药物暴露，分别相当于成人的400mg和600mg。以340mg/m²/天的剂量经每日一次重复给药后，第8天和第1天的AUC（0－24）比揭示出有1.7倍的药物蓄积。
老年用药
据报道在一项超过65岁的患者大于20%的临床研究结果，年龄对要带动力学没有明显的影响。
器官功能不全
伊马替尼机器代谢产物几乎不通过肾脏排泄。轻中度肾功能不全患者的血浆暴露量略高于肾功能正常的患者，增加约1.5-2倍，与血浆AGP水平增加1.5倍相符。AGP可与伊马替尼牢固结合。由于伊马替尼几乎不经肾脏排泄，故肾功能不全和肾功能正常患者的伊马替尼原药清除率大概相似。
尽管药代动力学结果显示有个体差异，但与肝功能正常的患者相比，伴有不同程度肝功能不全的患者对伊马替尼的平均暴露量未见增加。

遮光，密封，室温（10-30℃）保存。

铝箔和PVC/PVDC硬片包装。
100mg：12粒/板，1板/盒，3板/盒，5板/盒，10板/盒，15板/盒。
50mg：12粒/板，3板/盒，5板/盒，10板/盒，15板/盒。

24个月。

YBH02522013

50mg 国药准字H20133199
100mg 国药准字H20133198

FDA妊娠分级：D