【通用名称】 环孢素注射液

【商品名称】 山地明® Sandimmun® ( Sandimmum )

【英文名称】 Cyclosporin Injection

【汉语拼音】 Huan Bao Su Zhu She Ye

本品活性成份为环孢素(Ciclosporin)，是浓缩输注液。
辅料：乙醇，聚氧乙烯蓖麻油。
化学名称：环[[(E)-(2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲基-2-甲氨基辛基-6-烯酰]-L-2氨基-丁酰基-N-甲基氨乙酰基-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L·亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰]。
化学结构式：

分子式：C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂
分子量：1203

治疗类风湿关节炎的药物 >>慢作用抗风湿药

本品为淡黄色至棕黄色的澄明油状液体。

器官移植
由于存在过敏的风险(见【警示】)，只有在不能口服(如刚刚术后)或是胃肠吸收受损的情况下才进行静脉输注本品。此类病人应尽可能快地转向口服制剂(新山地明-环孢素软胶囊)的治疗。
·预防肾、肝、心脏，心肺联合，肺和胰腺移植的排斥反应。
·治疗既往接受其它免疫抵制剂治疗但出现排斥反应的患者。
骨髓移植
·防移植物排斥反应。
·移植物抗宿主病(GVHD)的初期预防和治疗。

5ml：250mg

用法
浓缩液应用生理盐水或5%葡萄糖按1∶20或1∶100比例稀释．然后缓慢静脉输入，时间应大约为2～6小时。一经稀释，溶液必须于24小时内使用或遗弃。
操作建议
应使用玻璃输注瓶。塑料瓶必须符合欧洲药典关于血液制品用塑料容器规定，且不含聚氯乙烯(PVC)。输注用浓缩液中包含的聚氧乙烯化蓖麻油能导致PVC中的邻苯二甲酸酯剥离。瓶子和瓶塞应不含硅油和任何脂类物质。
置于儿童不可触及处。
剂量和用法
如下的建议剂量只作为指导原则。建议剂量为3～5mg/kg，约相当于口服剂量的1/3。对血中环孢素水平的日常监测至关重要，可应用单克隆抗体酶联免疫法进行监测。所得结果作为决定不同个体病人所需获得靶浓度的剂量的指导。
器官移植
当环孢素与其它免疫抑制剂(如皮质类固醇，或作为3～4种药物治疗方案中的一种药物)联合应用时，应给予较小剂量(如静脉输注1～2mg/kg/天，然后口服3～6mg/kg/天)。病人应尽早进行口服环孢素的治疗。
骨髓移植
第一次给药应在移植前一天进行，最好为静脉输注3～5mg/kg/天。在术后的最初阶段应每日注射该剂量，最多不超过2周。改为口服维持治疗后，剂量约为12.5mg/kg/天。
胃肠道失调吸收受损的病人可以继续静脉输注。
部分病人在停服环孢素后可出现GVHD。但一般再次使用本品治疗反应良好。再次治疗时首次应给予10～12.5 mg/kg的负荷剂量，然后口服以前摸索的合适维持剂量。轻度、慢性GVHD应使用低剂量环孢素。

特殊人群
肾功能障碍
环孢素经肾脏消除的量很小，其药代动力学不受肾功能损害的影响。但是，由于其潜在的肾毒性，建议对肾功能进行密切监测。
肝功能障碍
环孢素经肝脏广泛代谢。健康志愿者终末半衰期为6.3h，而严重肝病患者为20.4h。严重肝功能障碍患者可能需要减少剂量以维持目标血浓度。

临床试验中和服用环孢素观察到的主要不良反应包括肾功能障碍、震颤、多毛、高血压、腹泻、厌食、恶心和呕吐。
许多与环孢素治疗有关的副作用呈剂量依赖性，并在剂量降低后减退。所有适应症的不良反应范围基本一致，仅在发生率和严重程度上有所不同。由于用于移植的适应症起始剂量更大、维持治疗所需时间更长，故移植受者的不良反应较其它适应症患者治疗时更常见和更严重。
静脉给药后有过敏反应报告(见警示)。
感染
接受免疫抑制治疗的患者，包括环孢素和含环孢素的配药方案，会增加感染的危险(病毒，细菌，真菌，寄生虫)(见【注意事项】)。可能发生全身和局部两种感染。原有的感染也可能加剧。多瘤病毒感染可能导致多瘤病毒相关肾病(PVAN)或者JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病(PML)。已有严重的或致命性的事件的报告。
肿瘤：良性的、恶性的及未确定的(包括囊肿和息肉)
接受免疫抑制治疗的患者，包括环孢素和含环孢素的配药方案，会增加淋巴瘤或淋巴细胞增生性疾病和其他恶性肿瘤的患病危险，尤其是皮肤癌。伴随药物治疗强度加大和持续时间延长，可增加患恶性肿瘤的频率(见【注意事项】)。一些恶性肿瘤可能是致命的，其在移植患者的发生率和分布与接受传统免疫抑制剂患者的相似。
按照MedDRA器官分类系统列出了临床试验中观察到的药物不良反应。每一器官系统类别中，药物不良反应按发生频次排序，最常见的排第一位。每一频次分组中，药物不良反应按严重程度由重到轻排序。药物不良反应频次分类使用下列常规分类法（CIOMS III）：很常见(≥1/10)；常见(≥1/100，＜1/10)；不常见(≥1/1,000，＜1/100)；少见(≥1/10,000，＜1/1,000)很少见(＜1/10,000)，包括孤立病例报告。

上市后经验的药物不良反应
下列药物不良反应来自本品上市后自发报告和文献报道。由于其源自不确定人群量的自发报告，不能准确估算其发生频次，因此归类为未知。药物不良反应按MedDRA器官系统分类。每一器官系统类别中，药物不良反应按照严重程度由重到轻排序。
表2 自发报告和文献报道的药物不良反应（发生频次未知）

已知Cremophor® EL （聚氧乙烯蓖麻油）可引起高血脂和脂蛋白电泳异常。这些作用是可逆的，停药后恢复，通常不是停药的原因。
有主动和上市后自发报告报道了环孢素治疗患者的肝毒性和肝损伤，包括胆汁郁积，黄胆，肝炎和肝功能衰竭。多数报告为患有严重共患疾病，潜在疾病和其它混淆因素，包括感染并发症和同服具有潜在肝毒性的药物的患者。某些情况下，主要是移植患者有死亡的报告。
接受钙调磷酸酶抑制剂(CNIs) 包括环孢素和含有环孢素的治疗方案治疗的患者，发生急性或慢性肾脏毒性的风险增加。临床试验和上市后使用本品均有此类报告。急性肾毒性病例报告为离子动态平衡障碍，如高钾血症、低镁血症、高尿酸血症。病例报告的慢性形态学改变包括小动脉透明变性，步管萎缩和间质纤维化。
BK病毒性肾病曾见于接受免疫抑制剂，包括环孢素治疗的患者。此类感染可导致严重后果包括肾功能恶化和肾移植物失去功能。
已报告孤立的与使用环孢素相关的下肢疼痛病例。如文献所述，下肢疼痛已被注解为是钙调神经磷酸酶抑制剂引起的疼痛综合征（CIPS）的一部分。

对环孢素或辅料中任何成份过敏(如对聚氯乙烯化蓖麻油具高敏感性)者。
禁用于3岁以下儿童。
环孢素不能与他克莫司同时服用。
警示(参见黑框警告)
全部患者
环孢素可能引起肾毒性和肝脏毒性。风险会随环孢素剂量增加而增加。本品治疗有可能导致肾功能不全，包括肾脏结构性损害，因此治疗期间必须监测肾功能。环孢素与肾毒性药物合用时应谨慎。
接受本品治疗的患者需频繁监测血清肌酐。老年患者可能会因为年龄的原因出现肾功能减退，因此对他们的监测应当特别注意。如果患者监测不当，剂量没有得到适当的调整．环孢素治疗可能导致肾脏结构性损害，以及持续的肾功能不全。
本品治疗过程中间能会出现血清肌酐和尿素氮(BUN)升高，提示肾小球滤过率下降。一旦出现肾功能减退，除了进行严密监测之外，还需要频繁调整剂量。血清肌酐升高的发生频率和严重程度会随环孢素治疗的剂量和疗程而增加。如果不下调剂量或停药，血清肌酐很可能会进一步升高。
由于乳化型环孢素软胶囊(新山地明)与非乳化型环孢素软胶囊(山地明)不具备生物等效性，按剂量1∶1(mg/kg/日)将乳化型环孢素软胶囊(新山地明)换成环孢素软胶囊(山地明)可能会出现环孢素血液浓度下降。在乳化型环孢素软胶囊(新山地明)换非乳化型环孢素软胶囊(山地明)的过程中应当加大监测力度以避免药量不足的情况出现。
肾脏、肝脏，心脏移植
肾毒性
环孢素在大剂量使用时可能引起肾毒性和肝脏毒性。环孢素治疗期间出现血清肌酐和BUN浓度增加的情况并不少见。肾移植患者出现上述指标的升高并不一定提示排异，在剂量调整之前必须对每名患者的病情进行全面分析。
根据以往环孢素口服液的用药经验，肾移植病例中环孢素相关肾毒性的发生率为25%，心脏移植病例中为38%，肝移植病例中为37%。轻度肾毒性通常出现于肾移植术后2-3个月，这时术前升高的BUN和肌酐不再回落，水平分别维持在35～45mg/dl和2.0～2.5mg/dl。通过下调环孢素剂量，这些指标会进一步下降。
移植术后早期能见到更为明显的肾毒性反应，通常表现为BUN和肌酐的快速升高。由于这些事件与肾脏排异反应的表现类似，因此必须认真鉴别。此类肾毒性通常会在环孢素剂量下调后消失。
虽然目前还未可靠区分肾脏排异和药物毒性的确切诊断标准，但是仍有一些参数可以提供有价值的诊断参考。需要指出的是，多达20%的患者可能会同时合并肾毒性和排异反应。

肾功能连续恶化和肾脏形态改变是环孢素相关肾病发生时的特征性表现。血清肌酐升高的移植受者在停止环孢素治疗后有5%～15%不会出现肌酐水平下降。这部分患者的肾脏活检可能会发现下列改变：肾小管空泡化、肾小管微钙化灶、肾小管周围毛细血管充血、小动脉病、条状间质纤维化伴肾小管萎缩。虽然这些形态学改变缺乏特异性，但是对于诊断环孢素相关的结构性肾毒性仍是必不可少的依据。
在环孢素相关肾病发病机理的研究方面，有作者称间质纤维化与环孢素累积剂量增加或持续的高谷浓度之间存在一定的关联。这一观点特别适用于移植术后6个月内的情况，因为这一期间剂量接近最高，肾脏受者体内的器官对于环孢素的毒性作用也最为敏感。导致这些患者发生间质纤维化的因素中还包括灌注时间、热缺血时间过长，以及急性毒性反应、急性和慢性排异等。间质纤维化的可逆性以及与肾功能的关系目前还不明确。据报道，小动脉病可在停用环孢素或降低剂量后逆转。
一旦出现肾功能减退，除了进行严密监测之外，还需要频繁调整剂量。
当出现重度和持续排异反应，类固醇冲击和单克隆抗体补救治疗无法逆转排异反应时，可以考虑换用其他免疫抑制治疗，而不是过度增加新山地明剂量。
血管栓塞性微血管病
有时患者可能已经出现了由血小板减少和微血管病溶血性贫血组成的综合征，该综合征可以导致移植失败。血管病变的发生不一定伴有排异，但是通过铟111标记的血小板检查可以发现移植物内有大量血小板损耗。这一综合征的发病机理不清，也没有确切的处理方法。停用环孢素或下调剂量再加1)链激酶和肝素；2)血浆置换之后。病情虽可缓解，但这离不开铟111标记血小板扫描对该病的早期发现（参见【不良反应】）。
高钾血症
偶有个别患者出现过严重的高血钾(有时合并高氯代谢性酸中毒)和高尿酸血症。
肝毒性
环孢素治疗的患者报告了肝毒性和肝损伤（包括胆汁淤积、黄疸、肝炎和肝功能衰竭）病例。大多数报告包括有明显的合并疾病、潜在疾病和其他混淆因素，包括感染并发症及同时使用可能有肝毒性药物。在一些病例，主要是器官移植患者中，报告了致死性结局（见【不良反应】，上市后经验，肾脏、肝脏和心脏移植）。
临床试验中，环孢素治疗患者报告了肝毒性，通常表现为肝酶和胆红素升高：环孢素相关肝脏毒性在肾移植病例中的发生率为4%，心脏移植病例中为7%，肝移植病例中为4%。肝脏毒性通常出现在剂量较高的环孢素治疗第1个月，表现为肝酶和胆红素升高。这些化验指标在剂量下调后常可下降。
恶性肿瘤
和使用其他免疫抑制剂的患者一样，接受环孢素治疗的患者发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，特别是皮肤恶性肿瘤的风险会有所增加。医生应当提醒环孢素治疗患者避免过度暴露于紫外线环境。风险增加的程度可能与免疫抑制的强度和时间长短有关，和具体使用哪种药物无关。考虑到免疫系统过度抑制带来的感染和恶性肿瘤风险增加危害，因此应当慎用多种免疫抑制剂联合治疗方案。有些恶性肿瘤会导致患者死亡。接受环孢素治疗的移植患者更容易发生致死性严重感染。
严重感染
接受包括环孢素在内的免疫抑制剂治疗的患者发生细菌、病毒、真菌和原虫感染的风险升高，包括机会性感染。这些感染可导致严重的，有时是致命的结局（见黑框警告和【不良反应】）。

多瘤病毒感染
接受包括环孢素在内的免疫抑制剂治疗患者发生机会性感染风险升高，包括多瘤病毒感染。移植患者的多瘤病毒感染可能产生严重，有时甚至致命结局。这些包括JC病毒相关进行性多灶白质脑（PML）和多瘤病毒相关肾病（PVAN ）病例，特别是BK 病毒感染引起的，这种病例曾在接受环孢素治疗患者中观察到。
PVAN伴有严重的结局，包括肾功能恶化和移植失功（见 【不良反应 】上市后经验，肾脏、肝脏和心脏移植）。患者监测可有助于检出PVAN 风险的患者。
环孢素治疗的患者报告了 PML病例。 PML有时是致命的，常伴发偏瘫、淡漠、意识错乱、认知障碍和共济失调。 PML 的风险因素包括免疫抑制剂治疗和功能受损。对于免疫功能抑制的患者，医生在报告神经症状进行鉴别诊断时应考虑PML， 临床需要时应考虑请神经科医生会诊。
发生 PML或 PVAN的移植患者应考虑降低总体免疫抑制强度。
但是，降低免疫抑制强度可能会引起移植物的风险。
神经毒性

曾有成人和儿童患者在使用环孢素期间特别是与大剂量甲基强的松龙联合时发生惊厥的报告。
上市后报告和杂志文献上都报道过脑病。其表现包括意识障碍、惊厥。视觉障碍(可致盲)、丧失运动功能、运动障碍和精神疾病。许多病例的影像和病理诊断显示白质改变。许多病例都存在易患因素，如高血压、低镁血症、高胆固醇血症、大剂量皮质类固醇类药物、环孢素血药浓度偏高、移植物抗宿主疾病等，但是并非每一例病例报告都能找到易患因素。环孢素停药后上述改变通常都会逆转，有些病例只需下调剂量即可观察到病情改善。从资料看，肝移植患者比肾移植患者更容易发生脑病。环孢素诱导的神经毒性中还有一种较为罕见的表现就是继发于良性颅内高压的视盘水肿及视神经乳头水肿，视力可能会受到影响，该症在移植患者中的发生率高干其他适应症。
环孢素与肾毒性药物合用时应谨慎。
较少地(大约为千分之一)，患者接受环孢素注射液后会发生过敏反应。尽管这些反应的确切原因尚不清楚，相信是因为使用聚氧乙基代蓖麻油 EL(聚氧乙烯蓖麻油)作为环孢素浓缩输注液的溶剂的原因。这些反应包括面部和上胸部发红，伴有急性呼吸窘迫，呼吸困难，气喘、血压变化和心动过速症状的非心源性肺水肿。一名患者在发生吸入性肺炎，呼吸骤停后死亡。在某些病例中，这些反应在灌注停止后消退。
患者在接受环孢素注射液输注后应该持续严密观察至少30分钟，后续定期观察。如果出现过敏反应迹象，应立即停止静脉输液。应在床边备好1∶1000的肾上腺素溶液，以及氧源备用。在输注本品前通过预防性地应用抗组胺药有可能防止过敏性反应的发生。
因为环孢素注射液有过敏反应的风险，静脉输注只能用于不能口服吸收的患者。这些患者应尽可能快的转到口服环孢素软胶囊治疗。
软胶囊或者口服液，由于不含聚氧乙基代蓖麻油 EL(聚氧乙烯蓖麻油)，未报道过敏反应发生。事实上，发生过过敏反应的患者后续接着使用软胶囊或口服液治疗，也没有再发生过敏反应。
应谨慎环孢素和其他有肾毒性的药物合用。(见【注意事项】)

只有对免疫抑制治疗有经验的、能够进行必要监测的医生才能处方本品。接受本品的移植病人应该在配备有必需的实验室和医疗设备的中心进行治疗。应给予所有对随访有用的预防准备。包括定期全面的体格检查，测量血压，以及实验室安全指数的监控，尤其是血清肌酐(如下)。负责维持治疗的医生应该有患者随访必要的完整信息。
除与肾上腺皮质激素联用外，本品不能与其它免疫抑制剂合用。虽然有时本品与硫唑嘌呤或其它免疫抑制剂合用，目的却是通过其共同作用降低对肾脏功能的不良反应。若是这样．就存在产生过度免疫抑制的风险，伴随感染和形成淋巴瘤的可能性增加。
与其它免疫抑制剂相同，环孢素有增加发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤的风险，尤其是皮肤的肿瘤。此种发生恶性肿瘤风险的增加与免疫抑制的程度和持续时间更加相关，与应用的是哪一个免疫抑制剂相关性不大。所以对一个包含多种免疫抑制剂的治疗方案必须慎重，因为它可能导致致命的淋巴增殖性病变和实质器官肿瘤的发生一部分报道为致死性的。
考虑到皮肤恶性病变的潜在危险，应该提醒使用环孢素的病人，避免过度暴露在阳光下且不要同时接受紫外线B的照射或紫外线A的光化学治疗。
像病人应用其他免疫抑制剂一样，使用环孢素的病人易于发生细菌、霉菌、寄生虫和病毒的感染，且经常为机会致病菌。在接受环孢素的患者中有发生潜在的多瘤病毒感染而可能导致多瘤病毒相关肾病（PVAN)的报告．尤其是BK病毒相关性肾病(BKVN)，或者JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病(PML)的报告。这些通常与过度的的免疫抑制有关，同时应与使用免疫抑制剂相关的肾功能恶化和神经症状进行鉴别诊断。已有严重或致命的结果报告。应采取有效的预防与治疗措施，特别是接受长期多种免疫抑制剂治疗的病人。 应用本品治疗的最初几周内，一种常见的和潜在的严重并发症是血清肌酐和尿素氮水平的增高。这些功能性改变是剂量依赖性和可逆的，当减少剂量时通常会转为正常。部分长期治疗的病人可能导致肾脏结构改变(如间质性纤维化)，这些改变必须与肾脏移植病人的慢性排斥反应区分开。应用本品治疗还可见剂量依赖性和可逆性的血清胆红素增加，偶有肝脏酶水平的增加。有主动和上市后自发报告报道了环孢素治疗患者的肝毒性和肝损伤，包括胆汁郁积，黄疸，肝炎和肝功能衰竭。多数报告为患有严重共患疾病，潜在疾病和其它混淆因素，包括感染并发症和同服具有潜在肝毒性的药物的患者。某些情况下，主要是移植患者有死亡的报告。要求定期对肝脏和肾脏功能指标进行检查，必要时减少剂量。
对于老年病人，尤其应该注意监测肾功能。
当本品用于移植患者时，对环孢素血药浓度进行常规监测是重要的安全措施。使用本品治疗期间要定期监测血压，如果出现高血压，必须进行适当的抗高血压治疗。应优先使用不干扰环孢素药代动力学的抗高血压药物，如依拉地平(参见【药物相互作用】)。
有报道少数病例应用本品治疗后导致轻微、可逆的血脂增加，因此在开始治疗前和其后一个月应测定血脂水平。如有增加，应减少饮食中脂肪摄入，并可适当减少本品剂量。
环孢素增加发生高血钾的风险，特别是对于有肾功能不全的病人。在服用环孢素和同时服用保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、含有钾的药物及服用高钾的食物的病人中要慎重(参见与其他药物的相互作用)。
在这种情况下，建议定期检查血钾水平。
环孢素因增加镁的排出可导致症状性的低镁血症，特别是在移植期间。在移植期间建议监测血镁，特别是有神经症状时。如果确实需要，可以额外补充镁。
对于高尿酸血症的病人应特别注意。
在应用环孢素治疗期间，接种的疫苗效力有可能降低，并且应避免使用活疫苗。
环孢素与乐卡地平联合应用时应注意观察。
环孢素可能增加同服的多药外排转运体P糖蛋白或有机阴离子转运蛋白（OATP）底物（如阿利吉仑、达比加群或波生坦）的血药浓度。不建议环孢素与阿利吉仑合用。应避免环孢素与达比加群或波生坦合用。根据这些相互作用的潜在临床影响做出这些建议（参见【药物相互作用】）。
孕妇或哺乳妇女，患有肝病或癫痫的患者，酗酒患者使用本品，或者儿童用药时，应考虑本品中乙醇含量的影响。
浓缩输注液中含有聚氧乙烯化蓖麻油，已报告会导致过敏反应，如面部和上胸部发红，伴有急性呼吸窘迫，呼吸困难，喘鸣、血压变化和心动过速症状的非心源性肺水肿。因此，对于那些曾经接受含聚氧乙烯化蓖麻油药物(如Cremophor EL)静脉注射或输液的病人，或过敏体质的病人应特别小心。所有接受静脉输注本品的病人均应在输注后持续观察至少30分钟，此后应进行定期观察。一旦出现过敏反应迹象则应中断输注。床旁应准备肾上腺紊素(水性溶液1∶1000)和氧气。在输注本品前通过预防性地应用抗组胺药有可能防止过敏性反应的发生。
因为环孢素注射液过敏反应的风险，静脉输注只能用于不能口服吸收的患者。这些患者应尽可能快的转到口服环孢素软胶囊治疗。
肾功能的监测
由于本品能够损害肾功能，因此在治疗前应至少测量两次血浆肌酐值，从而建立一个可信赖的血清肌酐基线。在治疗的前三个月，应该每2个星期进行一次血清肌酐的监测。此后，如果血清肌酐的水平在可接受的范围内，或者保持稳定，可以考虑延长血清肌酐检测的时间。
根据肌酐值进行剂量调整
如果在1次以上测定中血清肌酐始终比基线高30%以上，应考虑降低本品剂量的25%～50%，如果血清肌酐增加50%，给药剂量必须降低50%。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内，这些建议也适用。如果降低给药剂量未能在4个星期内使血清肌酐水平降低，应终止本品治疗。
环孢素治疗期间的高血压
如果在治疗期间出现了高血压，并且不能通过相应的降压治疗得到控制，应降低本品的给药剂量或者终止本品治疗。应优先考虑不影响环孢素药代动力学的抗高血压药物，如依拉地平片。
淋巴细胞增生紊乱和实质器官肿瘤的早期检查监测
同其他免疫抑制剂治疗相同，使用本品可导致淋巴细胞增生紊乱和实质器官肿瘤的风险增加，尤其是皮肤，必须予以考虑。对于这些异常，长期使用本品的患者必须严密监测。如发现肿瘤前或肿瘤病变，应中止本品治疗。

妊娠期
动物试验已经证朋了大鼠和家兔的生殖毒性(见)。有适量的数据是关于在怀孕的患者中使用山地明的。在移植后使用免疫抑制剂（包括环孢素和含环孢素的联合治疗方案）治疗的孕妇中，早产（<37周）的风险增加。
观察了最长达7年(最大约7岁)曾于胎儿期在子宫内暴露于环孢素(母亲服用环孢素)的儿童，这些儿童的肾功能和血压均正常，但观察例数有限。
由于没有足够的孕妇的数据，因此，在妊娠期间不应使用山地明，除非能证明对母亲的潜在利益大于对胎儿的潜在风险。孕妇亦应考虑本品乙醇量的影响。
哺乳期
环孢素可进入乳汁。应考虑本品乙醇含量的影响。因此正在接受本品治疗的母亲不要哺乳。本品可能造成哺乳新生儿/婴儿严重药物不良反应，应根据药物对于母亲的重要性决定停止哺乳或停止用药。
生育力
本品对人类生育力影响的数据有限。对雄性和雌性大鼠的研究表明本品对生育力没有影响。

对于儿童，通常其使用的剂量及给药方案与成人相同，尽管一些研究显示儿童可以使用和耐受较成人更高的剂量。

环孢素在高龄患者的使用经验是有限的，但在已有的研究中表明，其使用剂量与推荐剂量没有差别。

食物的相互作用
据报道，同时摄取柚子汁可增加环孢素的生物利用度。
药物的相互作用
A. 药物和其他物质对环孢素药代动力学和/或安全性的影响
下文所列举药物与环孢素之间的相互作用已经非常明确。此外，合并使用非甾体类抗炎药物，特别是脱水时可能促进肾功能不全的发生。
可能造成肾功能不全的药物

以CYP3A4为代表的CYP 3A同工酶广泛参与环孢素代谢，环孢素还是多药外排泵P-糖蛋白的底物。已知多种药物能通过抑制或诱导CYP3A4和（或）P-糖蛋白转运体来提高或降低血浆或全血中的环孢素浓度。奥利司他等药物能抑制环孢素的吸收，应当避免合用。当和这些药物合用时，应当监测环孢素的血药浓度，并进行适当调整NEORAL®剂量（参见血药浓度监测）。
1. 提高环孢素浓度的药物

HIV蛋白酶抑制剂
HIV蛋白酶抑制药（如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦）已知能抑制细胞色素P-450 3A，因此可能会使环孢素浓度增加，不过严格的药物相互作用研究尚未开展。在合用这些药物时应当谨慎。

葡萄柚汁
葡萄柚和葡萄柚汁会影响代谢，提高环孢素血药浓度，须忌食。
降低环孢素浓度的药物/膳食补充剂

贯叶连翘提取物
有报道称环孢素和草本类膳食补充剂贯叶连翘提取物之间能发生严重的药物相互作用。该相互作用可使环孢素血药浓度显著下降至亚治疗水平，并导致移植器官排异和移植物失功。

利福布汀
已知利福布汀对其他经细胞色素P-450系统代谢的药物有代谢促进作用。利福布汀和环孢素之间的药物相互作用尚缺乏研究。在合用这两种药物时应当谨慎。

B. 环孢素对其他药物或物质的药代动力学和/或安全性的影响
环孢素是一种CYP3A4和多种药物转运体P-糖蛋白的抑制剂。如同时使用的药物是CYP3A4或者P-糖蛋白或者两者作用底物时，血药浓度可能增加。
环孢素可能会使地高辛、秋水仙素、泼尼松龙、HMG-CoA还原酶抑制物（他汀类药物）和瑞格列奈、NSAIDs、西罗莫司、依托泊苷、阿利吉仑、波生坦或达比加群的清除率下降。更多信息和具体建议可查阅其他药物的说明书。医生在仔细评估效益和风险后才能决定是否联合给予环孢素和其他药物或物质。
达比加群
与达比加群合并用药时，因环孢素的P-糖蛋白抑制活性，环孢素会导致达比加群的血浆浓度水平升高（参见【注意事项】）。达比加群的治疗指数很窄，血浆浓度水平升高会引起出血风险增加。应避免环孢素与达比加群合用。

地高辛
数例服用地高辛的患者在环孢素用药后数日内即出现了重度洋地黄中毒。如果地高辛与环孢素同时给药，应监测地高辛的血清浓度。

秋水仙碱
还有报告称，环孢素可增强秋水仙碱的毒性作用，如肌病和神经病变等，患者有肾功能不全时毒性更为明显。合并给予环孢素和秋水仙碱会造成秋水仙碱血浆浓度显著升高。如果秋水仙碱与环孢素合用，建议降低秋水仙碱的剂量。

HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）
从文献和上市后搜集的肌肉毒性病例来看，肌肉毒性包括肌痛、肌无力、肌炎、横纹肌溶解，与环孢素合并使用的药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀，与氟伐他汀合用时引起肌肉毒性的病例较为罕见。当这些他汀类药物与环孢素合用时，应当按照说明书要求下调他汀类药物剂量。出现肌病体征和症状的患者，以及存在某些危险因素可能引起继发于横纹肌溶解的重度肾损害如肾功能衰竭的患者，应当暂停或中止他汀类药物治疗。
瑞格列奈
环孢素可使瑞格列奈的血浆浓度升高，从而增加低血糖发生风险。12例健康男性受试者间隔12小时，2次口服环孢素胶囊100 mg，在环孢素首次服药后13小时服用瑞格列奈片剂0.25mg（0.5mg规格半片）1次，结果瑞格列奈的平均Cmax和AUC分别升高1.8倍（范围0.6~3.7倍）和2.4倍（范围1.2~5.3倍）。环孢素和瑞格列奈合并用药患者应当密切监测血糖水平。
阿利吉仑
阿利吉仑是p-糖蛋白和CYP3A4的底物，环孢素能改变阿利吉仑的药代动力学。在14名合并给予单剂量环孢素（200mg）和低剂量阿利吉仑（75mg）的健康受试者中，与仅使用阿利吉仑相比，阿利吉仑的平均Cmax升高约2.5倍（90% CI：1.96~3.17），平均AUC升高约4.3倍（90% CI：3.52~5.21）。阿利吉仑与环孢素合并给药延长了阿利吉仑的消除半衰期（26小时vs 43~45小时）以及Tmax（0.5小时vs 1.5~2.0小时）。环孢素的平均AUC和Cmax与文献报告值相当。合并给予环孢素和阿利吉仑也造成不良事件的数量和/或强度升高，主要是头痛、热潮红、恶心、呕吐和嗜睡。不建议合并给予环孢素和阿利吉仑。

保钾利尿剂
环孢素不得与保钾利尿剂合用，以免出现高钾血症。同样，患者在使用保钾类药物（如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂）、含钾药物或富含钾的饮食，须慎用环孢素。当必须合用时，建议对钾浓度进行控制。

与非甾体类抗炎药（NSAID）的药物相互作用
类风湿性关节炎患者在合用环孢素和非甾体类抗炎药物时，应当密切观察临床病情，严密监测血清肌酐浓度（参见警示）。
有报道称，环孢素与萘普生及舒林酸都能发生药效学相互作用，如果合用可导致肾功能减退，这一点已得到了^99mTc-二乙烯三胺五乙酸（DTPA）和（对氨基马尿酸）PAH清除率试验的证实。虽然与双氯芬酸合用不影响环孢素的血药浓度，但是双氯芬酸的血药浓度会翻倍，而且偶可引起可逆性肾功能减退。因此双氯芬酸的剂量应当取治疗范围的下限。

与甲氨蝶呤的药物相互作用
初步研究结果显示，类风湿性关节炎患者（N=20）同时使用接受甲氨蝶呤和环孢素治疗，甲氨蝶呤浓度（AUC）上升约30%，其代谢物7-羟基甲氨蝶呤浓度（AUC）下降约80%。这一药物相互作用的临床意义尚不清楚。环孢素浓度无明显变化（N=6）。

西罗莫司
西罗莫司与全剂量环孢素的合并用药研究观察到血清肌酐升高。这一作用在环孢素剂量下调后常可逆转。环孢素和西罗莫司同时给药后，西罗莫司的血药浓度显著升高。为了避免西罗莫司浓度过度升高，建议环孢素给药后间隔4小时再使用西罗莫司。

硝苯地平
硝苯地平与环孢素同时给药，报告常发生牙龈增生。

甲基强的松龙
高剂量甲基强的松龙与环孢素合并给药报告发生惊厥。
其他免疫抑制药物和物质
银屑病患者在接受其他免疫抑制剂或放疗（包括PUVA和UVB）治疗时，不得合并使用环孢素，以免出现过度免疫抑制。
C. 环孢素对活疫苗效果的影响
环孢素治疗期间接种疫苗效果可能会下降。应当避免使用活疫苗。

症状
目前有关急性环孢素药物过量的经验有限。环孢素口服最大耐受剂量为10 g （大约150mg/kg）伴随一些相对轻度的临床后果，例如呕吐、嗜睡、头痛、心动过速，以及少数患者出现中度严重的可逆性肾功能损伤。但是，曾报道过早产新生儿因偶然环孢素注射过量后，出现严重的中毒症状。
治疗处理
在所有用药过量的病例中，应采取一般支持措施和对症治疗。在口服后数小时内进行催吐和洗胃可能有效。环孢素不可完全被透析，也不能通过活性炭血液灌流被完全清除。

实体器官移植
本品的有效性已在13项全球性研究中得以证实，这些研究对使用环孢素与其它免疫抑制剂的移植成功率进行了评价。在多个地区进行了临床研究（欧洲、澳大利亚和北美）。其中一些试验对不同的实体器官移植包括肾脏、肝脏、心脏、心-肺联合、肺或胰腺同种异体移植进行了评价。临床试验中移植患者环孢素使用初始剂量范围为10～25 mg/kg/天，维持剂量范围为6～8 mg/kg/天。
临床研究情况见表4-表7。
肾脏和胰腺移植
表4列出了以肾脏移植为主的临床研究，表5仅列出了肾脏移植的临床研究。表4也包括进行胰腺移植的患者。这些研究证实环孢素与激素类联合使用是一种有效地肾移植治疗手段。环孢素治疗组患者较对照组一年期移植物存活率显著提高。
表4 实体器官移植-欧洲和澳大利亚的临床研究


表5 实体器官移植-北美的临床研究

肝脏移植
肝脏移植临床研究表明，环孢素组患者与使用以前的免疫抑制方案的历史对照比较，患者一年期生存率更高。
13例死亡病例多数与手术并发症、急性感染（通常发生在术后近期，可能由于器官摘取和保存过程引起），或原有疾病复发有关。
急性排斥事件一般通过增加类固醇药量控制，而几起肾毒性事件通过减少环孢素剂量解决。临床研究表明，环孢素和类固醇治疗较阿奇霉素和类固醇的标准治疗具有很大优势。
表6 实体器官移植-肝脏研究


心脏与心-肺移植
心脏移植临床研究表明，环孢素治疗组较对照组患者一年期和18个月患者生存率显著升高。入组心脏移植的28名患者中的10人移植后没有发生排斥事件。
心-肺移植中，环孢素治疗组患者一年期生存率为67%。
心脏和心-肺移植中，疑似肝毒性和肾毒性事件通过降低环孢素剂量得以控制。观察到了严重肺部感染，多数成功治愈。
心脏和心-肺移植临床试验结果见表7。
表7 实体器官移植-心脏和心肺研究

骨髓移植
在欧洲和美国共227名骨髓移植（BMT）受者的8项研究表明了山地明的疗效。7项试验为预防移植物抗宿主病（GVHD），一项试验为急性GVHD的治疗。欧洲5个中心（EU1-5），美国1个中心（US#6）进行“开放”非随机预防GVHD试验。一个随机研究（US#3）进行GVHD预防试验，一个随机研究（US311）进行急性GVHD治疗试验。US#6中心6名患者接受环孢素试图逆转已经产生的急性严重（III-IV级）GVHD。这些患者以前没有接受过环孢素治疗，且GVHD对其他治疗无效。这些研究结果与氨甲蝶呤（MTX）预防GVHD试验（开放性试验历史对照）和类固醇治疗GVHD试验结果比较。这些研究共有227名患者：204例骨髓移植受者为预防GVHD，23例为治疗已发生的GVHD。这些研究中共有20例HLA不匹配患者。
不同研究中环孢素剂量有所不同。GVHD预防，环孢素剂量通常为12.5 mg/kg/天。但是几个欧洲中心，最初几天初始剂量较高(20～25 mg/kg/天)，然后逐渐降至12.5 mg/kg/天。多数中心保持剂量不变，几个月后逐渐降低，通常4到6个月后停止用药。环孢素治疗GVHD的剂量约为15 mg/kg/天，其随着时间逐渐减量至约6个月时停药。多数情况下，环孢素每日给药1次或2次，但有一个中心是每日给药3次。多数研究中，如果使用的是山地明静脉给药，给药量为口服剂量的三分之一。
欧洲研究的有效性结果表明，GVHD 的严重程度减轻和频次减少，移植物匹配的环孢素患者一年期生存率约为70%。氨甲蝶呤治疗的历史数据显示一年期生存率仅为52%。GVHD造成的死亡仅为10/132 (8%)，远低于以前MTX治疗的数据（>25%）。在美国进行的有效性研究支持欧洲的结果，在骨髓移植GVHD预防方面至少与MTX疗效相当或者更优，移植物移入更快，发生II或III级以上GVHD的风险降低约50%(p=N.S.)。美国进行的6号研究也表明，环孢素能够使以前没有接受过环孢素治疗且对其它治疗无效的急性严重（III-IV级）GVHD逆转。

药理
环孢素是一种含11个氨基酸的环形多肽。
临床药理
本品为T淋巴细胞功能调节药，具有以下药理作用及特点：(1)特异性地抑制辅助性T淋巴细胞的活性，但不抑制抑制性T淋巴细胞的活性，反而促进其增殖。(2)抑制B淋巴细胞的活性。(3)能选择性抑制T淋巴细胞所分泌的白细胞介素-2、干扰素-γ，亦能抑制单核巨噬细胞所分泌的白细胞介素-1。(4)在明显抑制宿主细胞免疫的同时，对体液免疫亦有抑制作用。(5)能抑制体内抗移植物抗体的产生，因而具有抗排斥反应的作用。(6)不影响吞噬细胞的功能，不产生明显的骨髓抑制作用。
与细胞生长抑制剂不同，环孢素不损害血细胞生成或影响巨噬细胞的功能。与接受其它抑制细胞生长的免疫抑制剂的器官移植病人相比，接受环孢素治疗的病人较少发生感染。
毒理
在标准的口服给药实验系统中(大鼠每天口服给药剂量达到17mg/kg，家兔达到30mg/kg)，环孢素没有致突变作用或致畸作用。在毒性剂量时(大鼠每天口服给药剂量为30mg/kg，家兔为100mg/kg)，环孢素具有胚胎和胎儿毒性，表现为产前和产后死亡率增加，以及胎儿体重降低和相应的骨骼发育迟缓。
在两篇发表的研究试验中，暴露于环孢素(皮下给药10mg/kg/day)的胎兔直至35周龄的家兔都出现了肾单位数减少、肾脏肥大、全身性高血压和进行性肾功能不全。
孕鼠静脉给予环孢素12mg/kg/day(是推荐的人静脉给药剂量的2倍)，结果增加了胎鼠室间隔缺损的发生率。
这些结果尚未在其它动物中得到证明，其与人的相关性未知。
在雄性和雌性大鼠与小鼠中进行了致癌试验。在小鼠78周试验中，当每天给药剂量为1.4和16mg/kg时，雌性小鼠出现了具有统计学意义的发生淋巴细胞性淋巴瘤的迹象，而中间剂量组雄性动物肝细胞癌的发生率明显超过了对照组。在大鼠24个月试验中，当每天给药剂量为0.5，2和8mg/kg时，低剂量组发生胰岛细胞腺瘤明显超过了对照组。肝细胞癌和胰岛细胞腺瘤没有剂量相关性。
对雄性和雌性大鼠进行的试验未发现对生育的损害。
在Ames试验、V79-HGPRT试验、小鼠和中国仓鼠微核试验、中国仓鼠骨髓染色体畸变试验、小鼠显性致死试验和给药小鼠精子DNA修复试验中未发现环孢素具有致突变性/遗传毒性。环孢素体外诱导人淋巴细胞姊妹染色单体互换(SCE)试验中，高浓度情况下为阳性(即诱导SCE)。
在器官移植患者中，恶性肿瘤发生率升高是公认的免疫抑制并发症。最常见的肿瘤为非霍奇金氏淋巴瘤和皮肤癌。使用环孢素治疗期间发生恶性肿瘤的风险高于正常、健康的人群，但与接受其它免疫抑制治疗的患者相似。已报道，减少或终止免疫抑制治疗可使病灶消退。

分布
环孢素主要分布于血液外，平均表观分布容积为3.51/kg。血液中的分布取决于药物的浓度：血浆中分布的为33%～47%，淋巴细胞4%～9%，粒细胞5%～12%，红血球41%～58%。高浓度时，白细胞和红细胞的摄入被饱和。在血浆中，约90%的环孢素与蛋白质结合(主要为脂蛋白)。
代谢
环孢素被广泛地生物转化，代谢的主要部位是细胞色素P450(CyP 450 3A4)依赖型一氧化物酶系统。目前发现了多于15种的代谢产物。主要代谢途径为不同分子部位的一羟基化合反应、二羟基化合反应和N-脱甲基化反应。已经发现影响细胞色素P450(CyP 450 3A4)依赖型酶系统的药物，它们能增加或降低血液中环孢素的水平(见相互作用节)。到目前为止，所有的代谢产物均被鉴定为含有母药的完整的肽结构。一些代谢产物有轻微的免疫抑制作用(达到环孢素的10%)。
清除
由于测定方法和受试者的不同，环孢素最终清除的半衰期相差甚远。范围从健康志愿者的6.3小时到肾移植患者的7～16小时，对严重肝病患者甚至达到20.4小时。其主要经胆汁清除。口服剂量只有6%经尿液排泻，未变化的药物少于1%。
特殊临床情况下的药物动力学
高龄患者
环孢素在高龄患者和中年患者中的分布没有差别。
儿童
平均说来，儿童体内环孢素的排除稍快于成年人。因此有必要使用较大剂量(相对于体重)以达到同样的血液水平。
肾功能衰竭
由于环孢素的清除主要经胆汁，肾功能衰竭对于药物动力学并无相关的临床影响。在肾功能衰竭患者中，按3.5mg/kg给药剂量静脉滴注4小时后，平均血药峰浓度为1800ng/mL(范围1536～2331ng/mL)。平均分布体积(Vdss)为3.49 L/kg，全身清除率(CL)为0.369 L/hr/kg。该清除率为肾功能正常患者全身清除率(0.56 L/hr/kg)的三分之二。
肝功能衰竭
在活检证实肝硬化的严重肝病患者上进行的一项研究表明，本品终末半衰期为20.4小时（范围10.8到48.0小时），健康受试者为7.4到11.0小时。
肝功能衰竭可减慢环孢素的清除。有必要对严重肝功能异常的病人进行血清肌酐和血环孢素水平的密切监测以进行相应的剂量调整。

30℃以下贮藏。
药物超过印于包装上的截止日期(=EX-P)不能再使用。
置于儿童不可触及处。

玻璃瓶，10支/盒。

48个月。
稀释溶液的稳定性
如果可能，环孢素浓缩液应无菌加入注射液后立即使用。应用注射液稀释后应在24小时内使用，在使用前已加入药液的注射液应于冰箱内保存(2-8℃)。
丢弃未用的药液。

进口药品注册标准JX20040257

H20100673

FDA妊娠分级：C