线粒体脑肌病是由线粒体功能异常致多系统疾病，发病与mtDNA突变（有点突变、缺失或重复）、nDNA缺陷（编码线粒体蛋白相关基因缺陷及其他核基因相关缺陷）、年龄（新生儿及婴儿期易现喂养困难等，儿童及青少年期可现肌肉疲劳等）、性别（部分mtDNA相关病男性发病率高，女性孕期可能加重自身及影响胎儿）、生活方式（营养缺乏或暴露环境毒素可影响线粒体功能）、病史（家族遗传病史或既往疾病史增加发病风险）等因素有关。
点突变：mtDNA上的碱基发生替换等点突变情况较为常见，例如mtDNA编码呼吸链复合物亚基的基因发生点突变时，会影响呼吸链复合物的正常组装和功能，导致能量产生障碍。一些研究发现，特定的mtDNA点突变与某些类型的线粒体脑肌病相关，如Leber遗传性视神经病变（LHON）与mtDNA的特定点突变有关，虽然LHON主要影响视神经，但也提示了mtDNA突变在线粒体相关疾病中的关键作用。
缺失或重复：mtDNA可能会出现大片段的缺失或重复，这会导致多个基因的丢失或表达异常。在线粒体脑肌病患者中，常可检测到mtDNA的缺失，这种缺失会影响呼吸链复合物多个亚基的编码，使得线粒体呼吸链功能严重受损，能量生成显著减少，从而引发肌肉、脑部等多器官系统的病变。例如Kearns-Sayre综合征（KSS）患者中，约80%可检测到mtDNA的缺失，其临床特征包括眼外肌麻痹、视网膜色素变性、心脏传导阻滞等多系统受累表现。
核DNA缺陷
编码线粒体蛋白相关基因缺陷：核DNA中存在大量编码线粒体蛋白的基因，这些基因的缺陷会影响线粒体蛋白的合成、转运等过程。例如，某些编码线粒体呼吸链复合物组装因子的核基因发生突变时，会导致呼吸链复合物无法正常组装，即使线粒体DNA正常，也会出现线粒体功能障碍。比如，参与线粒体复合物Ⅰ组装的核基因缺陷，会使复合物Ⅰ功能缺失，进而影响细胞的能量代谢，导致肌肉和神经系统等出现症状，引发线粒体脑肌病。
其他核基因相关缺陷：一些与线粒体动态平衡（如线粒体融合与分裂）、线粒体自噬等相关的核基因缺陷也会影响线粒体的正常功能。线粒体融合基因或分裂基因的突变可能导致线粒体形态异常和功能紊乱，影响细胞内线粒体的质量控制。线粒体自噬相关基因缺陷会使受损线粒体无法被及时清除，异常线粒体在细胞内积累，进而影响细胞的能量供应和正常生理功能，增加线粒体脑肌病发生的风险。
年龄因素影响
新生儿及婴儿期：在新生儿和婴儿期，由于机体各系统尤其是神经系统和肌肉系统处于快速发育阶段，对能量的需求较高。如果存在线粒体功能异常，能量供应不足的情况更容易凸显出来，可能表现为喂养困难、发育迟缓、肌张力低下等症状。例如一些婴儿型线粒体脑肌病患儿，在出生后不久就会出现明显的生长发育落后，与正常婴儿相比，运动发育、智力发育等方面都显著滞后。
儿童及青少年期：此阶段身体各器官功能逐渐完善，但如果存在线粒体相关基因缺陷，随着身体活动量的增加，对能量的需求进一步增大，可能会出现肌肉疲劳、运动不耐受等表现，如进行性眼外肌麻痹在儿童期可能逐渐加重，影响眼球运动和视力。同时，脑部受累可能表现为学习困难、认知障碍等，因为大脑对能量的需求极高，线粒体功能异常会严重影响神经细胞的正常功能和脑的发育。
性别因素影响
一般情况：线粒体脑肌病的发病在性别上并没有绝对的显著差异，但某些与mtDNA突变相关的疾病可能在性别表现上有一定特点。例如，Leber遗传性视神经病变在男性中的发病率相对较高，这与mtDNA的遗传特点有关，因为mtDNA主要通过母系遗传，男性患者的mtDNA来自母亲，而女性携带者可能将突变的mtDNA传递给后代，但男性由于只有一条X染色体，更容易表现出相关临床症状。
女性孕期影响：女性在孕期时，身体代谢负担加重，对能量的需求增加。如果女性本身携带线粒体相关基因缺陷，孕期可能会加重线粒体功能异常的表现，并且可能影响胎儿的线粒体功能发育。例如，母亲患有线粒体脑肌病时，胎儿在发育过程中可能因线粒体功能异常而出现发育相关问题，如胎儿生长受限等情况。
生活方式因素影响
营养因素：长期营养不良，尤其是缺乏某些与线粒体功能相关的营养素，如维生素B族（包括硫胺素、核黄素等）、辅酶Q10等，可能会影响线粒体的正常功能。维生素B族是线粒体呼吸链中某些酶的辅酶成分，缺乏时会导致呼吸链酶活性降低，影响能量产生。例如，长期酗酒的人可能会缺乏维生素B1，进而影响线粒体功能，增加患线粒体相关疾病的风险，若本身有线粒体基因基础缺陷，可能更容易引发线粒体脑肌病相关症状。
环境因素：长期暴露于某些环境毒素中，如重金属（铅、汞等）、某些化学物质（如杀虫剂等），可能会损伤线粒体。这些环境毒素可以直接与线粒体成分结合，影响线粒体呼吸链的功能，或者通过干扰线粒体相关的代谢过程来损害线粒体。例如，长期处于铅污染环境中的人群，铅会抑制线粒体呼吸链复合物的活性，导致线粒体功能障碍，若个体存在线粒体基因易感性，就可能诱发线粒体脑肌病。
病史因素影响
家族遗传病史：如果家族中有线粒体脑肌病或其他线粒体相关疾病的患者，个体携带相关致病基因的风险增加。因为线粒体脑肌病具有一定的遗传倾向，尤其是母系遗传的特点，母系家族中若存在mtDNA突变等情况，后代携带突变基因的概率较高。例如，母亲患有线粒体脑肌病，其子女有较大概率遗传相关突变基因，从而增加患线粒体脑肌病的风险。
既往疾病史：某些既往疾病可能间接影响线粒体功能，进而增加线粒体脑肌病的发病风险。例如，长期患有糖尿病的患者，高血糖状态可能会损伤线粒体功能，导致线粒体氧化应激增加、能量代谢紊乱等。如果糖尿病患者同时存在线粒体相关基因缺陷，就更容易引发线粒体脑肌病相关的临床表现，如肌肉病变、神经病变等。
