新生儿寒冷损伤综合征的发生与多种因素有关，一是体温调节中枢发育不完善，新生儿尤其是早产儿体温调节中枢不成熟、体表面积大、皮肤薄、血管丰富、棕色脂肪储存少，易受寒冷影响；二是寒冷环境因素，包括寒冷刺激和保暖不当，会使新生儿散热增加或保暖不足致体温不稳定；三是摄入不足，喂养不及时致产热减少，遇寒冷易发病；四是疾病影响，感染性疾病使代谢紊乱、应激能力下降，先天畸形致生理功能异常，均易打破产热散热平衡引发该病。
一、体温调节中枢发育不完善
新生儿尤其是早产儿，其体温调节中枢发育尚不成熟，对体温的调节能力较弱。新生儿体表面积相对较大，皮肤薄，血管丰富，容易散热，且棕色脂肪储存量少，棕色脂肪是新生儿产热的重要物质，早产儿棕色脂肪储存不足，在寒冷环境中难以有效产热来维持体温稳定，这就增加了发生寒冷损伤综合征的风险。例如，早产儿体重越低，棕色脂肪含量越少，体温调节功能越差，越易受寒冷影响而发病。
二、寒冷环境因素
寒冷刺激：新生儿若处于寒冷的环境中，如出生后暴露在低温的产房、寒冷的室温等情况，身体会通过皮肤散热增加，若产热不足以对抗散热，就会导致体温下降，进而引发寒冷损伤综合征。比如在冬季，室内温度过低且保暖措施不当，新生儿很容易受到寒冷刺激而发病。
保暖不当：若新生儿包裹的衣物过少、保暖设备不足等，都不能有效阻挡热量散失，使得新生儿处于相对寒冷的状态，长期如此会影响体温的稳定，增加寒冷损伤综合征的发生几率。例如新生儿洗澡后未及时擦干并保暖，热量快速散失，易诱发该病。
三、摄入不足
新生儿出生后若喂养不及时，摄入的热量不足，会导致机体产热减少。因为能量摄入不够，身体的代谢活动无法正常维持，产热功能受到影响，在遇到寒冷环境时，就更难通过足够的产热来维持体温，从而增加了寒冷损伤综合征的发病可能性。比如早产儿出生后早期吸吮和吞咽能力较弱，若未能及时进行合理喂养，就易出现摄入不足的情况。
四、疾病影响
感染性疾病：新生儿感染某些疾病时，如败血症、肺炎等，机体的代谢会发生紊乱，产热功能受到影响，同时感染可能导致新生儿的应激能力下降，对寒冷的耐受性降低，容易在寒冷环境下发生体温调节失衡，引发寒冷损伤综合征。例如新生儿败血症时，细菌产生的毒素等会影响新生儿的体温调节机制。
先天畸形：一些先天畸形的新生儿，如先天性心脏病等，其身体的生理功能存在异常，产热和散热的平衡更容易被打破。在面对寒冷环境时，无法像正常新生儿那样维持体温稳定，从而增加了患寒冷损伤综合征的风险。比如先天性心脏病患儿，心脏功能异常会影响全身的血液循环和能量代谢，进而影响体温调节。
