单纯性甲状腺肿最常见原因是碘缺乏，碘是合成甲状腺激素重要原料，长期碘摄入不足致甲状腺激素合成减少，通过负反馈使促甲状腺激素分泌增多，刺激甲状腺滤泡上皮细胞增生肥大致甲状腺肿大，碘缺乏还对不同人群有影响，此外还有相对少见的致甲状腺肿物质、先天性甲状腺激素合成障碍等原因，但碘缺乏最常见。
碘缺乏的具体机制及影响
机制方面：人体所需的碘主要从食物和水中摄取，若地区为缺碘地区，日常饮食中碘含量不足，甲状腺细胞利用碘合成甲状腺素的过程就会受阻。正常情况下，甲状腺素能维持机体正常的代谢、生长发育等功能，当甲状腺素合成减少时，垂体分泌TSH增多，长期刺激就会使甲状腺组织增生、肥大以试图合成更多甲状腺素，从而引发甲状腺肿。
不同人群影响
儿童：儿童处于生长发育阶段，对碘的需求相对较高，若碘缺乏会严重影响其甲状腺素的合成，不仅会导致甲状腺肿，还可能影响智力发育等，因为甲状腺素对神经系统发育至关重要，儿童时期缺碘可能造成不可逆的智力损害。
孕妇：孕妇缺碘除了自身可能出现甲状腺肿外，还会影响胎儿的甲状腺素合成，胎儿甲状腺素不足会影响其生长发育，尤其是脑发育，可能导致胎儿智力低下、呆小症等严重后果。
老年人：老年人碘缺乏引起的甲状腺肿可能会因为机体代谢等功能的改变而有不同表现，但同样会影响甲状腺正常功能，导致甲状腺形态和功能异常。
除了碘缺乏外，还有一些其他相对少见的原因也可引起单纯性甲状腺肿，比如致甲状腺肿物质，某些食物（如木薯、卷心菜等）中含有硫脲类物质，可抑制甲状腺对碘的摄取利用；先天性甲状腺激素合成障碍，是由于基因突变等导致甲状腺激素合成过程中相关酶缺陷，使甲状腺激素合成不足引发甲状腺肿，但这相对碘缺乏来说不是最常见原因。
