单纯性甲状腺肿主要病因包括碘缺乏，机体长期碘摄入不足致甲状腺激素合成减少，促甲状腺激素增多刺激甲状腺滤泡上皮细胞增生；碘过量，短时间大量摄入碘抑制甲状腺激素有机化过程致甲状腺肿；存在致甲状腺肿物质，如某些食物或药物影响甲状腺激素合成；遗传与基因突变，影响甲状腺激素合成相关基因功能致甲状腺肿；还有垂体TSH瘤等疾病状态也可能与之相关。
碘缺乏：碘是合成甲状腺激素的重要原料，当机体长期碘摄入不足时，甲状腺激素合成减少，通过负反馈机制促使垂体分泌促甲状腺激素（TSH）增多，刺激甲状腺滤泡上皮细胞增生，导致甲状腺肿大。例如，在一些远离海洋、土壤和食物中碘含量低的地区，人群单纯性甲状腺肿的发病率较高。不同年龄段人群对碘缺乏的易感性有所不同，儿童和青少年处于生长发育阶段，对碘的需求相对更多，若碘摄入不足更易引发甲状腺肿；育龄女性由于妊娠、哺乳等生理过程，对碘的需求增加，若碘缺乏也容易出现甲状腺肿相关问题。
碘过量：短时间内大量摄入碘也可引起甲状腺肿。过量的碘会抑制甲状腺激素的有机化过程，影响甲状腺激素的合成，进而导致甲状腺肿。比如长期服用含碘药物（如胺碘酮等）的人群，可能因碘摄入过量而引发单纯性甲状腺肿。不同生活方式的人群接触碘过量的机会不同，长期居住在高碘地区（水源或食物中碘含量过高）的人群，以及有长期服用含碘制剂习惯的人群，更易因碘过量导致甲状腺肿。
致甲状腺肿物质：某些食物或药物可作为致甲状腺肿物质影响甲状腺激素合成从而引发甲状腺肿。常见的致甲状腺肿物质如卷心菜、木薯、核桃等，其中含有硫氰酸盐、氰化物等成分，可抑制甲状腺摄取碘；一些药物如硫脲类、磺胺类等也可能干扰甲状腺激素合成过程。不同年龄人群接触致甲状腺肿物质的情况各异，儿童如果长期食用含致甲状腺肿物质的食物，可能影响其甲状腺正常发育；有基础疾病需长期服用某些可能致甲状腺肿药物的成年患者，也需密切关注甲状腺情况。
遗传与基因突变：某些遗传因素或基因突变可影响甲状腺激素合成相关基因的功能，导致甲状腺肿发生。例如，钠-碘转运体（NIS）基因突变可影响甲状腺对碘的摄取，导致碘缺乏相关的甲状腺肿；甲状腺过氧化物酶（TPO）基因突变可影响甲状腺激素的合成过程。不同遗传背景的人群患单纯性甲状腺肿的风险不同，有家族遗传倾向的人群需要更密切监测甲状腺状况，尤其在面临上述其他致病因素时，更易发病。
其他因素：一些疾病状态也可能与单纯性甲状腺肿相关，如垂体TSH瘤可分泌过多TSH刺激甲状腺增生肿大；某些自身免疫性疾病早期也可能伴有甲状腺肿表现，但需注意与自身免疫性甲状腺炎等相鉴别。不同病史的人群若合并相关疾病，发生单纯性甲状腺肿的风险增加，需要综合评估和处理。
