糖尿病性周围神经病变受多种因素影响，包括代谢异常（高血糖使神经细胞水肿、变性等，脂代谢紊乱致神经血供受影响等）、血管损伤（微血管病变致神经缺血缺氧，大血管病变加重神经缺血）、氧化应激与炎症反应（氧自由基损伤神经，炎症因子引起神经内膜炎症反应等）、神经营养因子缺乏（神经营养因子水平降低致神经缺乏营养支持）以及遗传易感性（基因多态性增加易感性，不同人群遗传易感性表现不同）。
脂代谢紊乱：糖尿病患者常伴有脂代谢紊乱，如甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇降低等。异常的脂质代谢可导致神经内膜血管的脂质沉积，影响神经的血液供应，进而损伤神经组织。此外，脂质代谢产物的异常堆积可能对神经细胞产生直接的毒性作用，参与周围神经病变的发生发展。
血管损伤因素
微血管病变：糖尿病患者的微血管病变较为常见，主要表现为毛细血管基底膜增厚、内皮细胞功能障碍等。这会导致神经的微血管管腔狭窄、血流减少，引起神经缺血缺氧。长期的缺血缺氧环境会使神经纤维发生变性、脱髓鞘等改变，从而引发周围神经病变。例如，视网膜微血管病变和肾脏微血管病变常伴随周围神经微血管病变同时存在，提示微血管病变在糖尿病性周围神经病变中具有普遍性。
大血管病变：糖尿病患者常合并动脉粥样硬化等大血管病变，可导致下肢等部位的动脉狭窄或闭塞，进一步加重神经的缺血情况。尤其是下肢动脉粥样硬化，会使神经的血供进一步减少，增加糖尿病性周围神经病变的发生风险和严重程度。
氧化应激与炎症反应因素
氧化应激：糖尿病患者体内氧化应激水平升高，过多的氧自由基产生，而机体的抗氧化防御系统功能相对不足。氧自由基可损伤神经细胞的细胞膜、蛋白质和核酸等，导致神经细胞的结构和功能受损。例如，超氧化物歧化酶等抗氧化酶的活性在糖尿病性周围神经病变患者中往往降低，使得氧自由基清除能力下降，从而促进周围神经病变的发展。
炎症反应：炎症因子在糖尿病性周围神经病变的发生中发挥重要作用。如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等炎症因子水平升高，可引起神经内膜的炎症反应，导致神经纤维的损伤和功能障碍。炎症反应还会进一步加重氧化应激等损伤机制，形成恶性循环，促进周围神经病变的进展。
神经营养因子缺乏因素
神经营养因子水平降低：一些神经营养因子对神经的生长、发育、维持和修复起着重要作用，如神经生长因子等。糖尿病患者体内神经营养因子的合成减少或作用受到抑制，导致神经缺乏足够的营养支持，进而发生变性、萎缩等改变，引发周围神经病变。例如，神经生长因子能够促进神经纤维的再生和修复，当糖尿病患者体内神经生长因子水平降低时，神经的自我修复能力下降，容易出现周围神经病变。
遗传易感性因素
基因多态性：部分糖尿病患者存在特定基因的多态性，使其对糖尿病性周围神经病变的易感性增加。例如，一些与氧化应激、炎症反应、神经营养因子相关的基因多态性可能影响个体对糖尿病性周围神经病变的易患性。具有特定基因变异的人群，在相同的糖尿病病程和血糖控制水平下，更易发生周围神经病变。不同年龄、性别、生活方式和病史的糖尿病患者，其遗传易感性的表现可能有所不同。年轻患者可能由于遗传因素导致其神经对高血糖等损伤因素更为敏感；女性患者和有不良生活方式（如长期吸烟、缺乏运动等）的患者，可能在遗传易感性的基础上，进一步增加周围神经病变的发生风险；有长期糖尿病病史且血糖控制不佳、合并其他并发症（如肾病、视网膜病变等）的患者，其遗传易感性相关的周围神经病变发生概率可能更高。
