自身免疫性溶血性贫血是因机体免疫调节紊乱致自身抗体和（或）补体吸附红细胞表面致其破坏加速引起，分原发性（病因不明，可能与遗传易感性有关）和继发性（感染、自身免疫性疾病、淋巴增殖性疾病、药物等可诱发）。
原发性自身免疫性溶血性贫血：病因不明，可能与遗传易感性有关，部分患者有免疫监视功能缺陷，导致机体免疫系统错误地将自身红细胞识别为外来异物，从而产生自身抗体攻击红细胞。在不同年龄、性别人群中均可发生，一般没有明确的特定生活方式诱因，但可能与个体的基因易感性相关，有家族遗传倾向的人群发病风险可能相对较高。
继发性自身免疫性溶血性贫血
感染因素：多种病毒、细菌等感染可诱发自身免疫性溶血性贫血。例如，病毒感染如EB病毒、巨细胞病毒等感染后，可能影响机体的免疫应答，导致自身抗体产生。细菌感染如肺炎支原体感染等也可能引发免疫反应异常，进而导致红细胞破坏增加。不同年龄人群均可因感染而发病，儿童由于免疫系统尚未完全发育成熟，更容易受到病毒等感染的影响而诱发该病；生活中不注意个人卫生、密切接触感染者等情况会增加感染风险，从而增加患病几率。
自身免疫性疾病：一些自身免疫性疾病可合并自身免疫性溶血性贫血，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征等。在这些自身免疫性疾病中，机体的免疫系统紊乱，产生多种自身抗体，这些抗体不仅攻击自身的其他组织器官，也可能攻击红细胞。系统性红斑狼疮好发于育龄女性，女性患者相对较多，其发病与遗传、雌激素水平等多种因素相关，患病后容易合并自身免疫性溶血性贫血；患有类风湿关节炎等自身免疫性疾病的人群，病情活动时也可能出现自身免疫性溶血性贫血的并发症。
淋巴增殖性疾病：慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤等淋巴增殖性疾病患者易并发自身免疫性溶血性贫血。这类疾病中，异常增殖的淋巴细胞可能产生异常的免疫球蛋白，导致自身免疫反应发生，攻击红细胞。不同年龄均可发病，淋巴瘤在中老年人群中相对多见，慢性淋巴细胞白血病多见于老年人；患有此类淋巴增殖性疾病的患者，由于疾病本身的病理生理变化，免疫系统失调，从而增加了自身免疫性溶血性贫血的发生风险。
药物因素：某些药物可诱发自身免疫性溶血性贫血，如甲基多巴、青霉素、头孢菌素等。药物可能作为半抗原与红细胞膜蛋白结合，改变红细胞的抗原性，从而刺激机体产生自身抗体；或者药物引起机体免疫功能紊乱，导致自身抗体产生。不同个体对药物的反应不同，某些特定人群可能因遗传等因素对特定药物更敏感，使用相关药物后更容易诱发自身免疫性溶血性贫血。例如，有报道显示部分患者使用甲基多巴后可能出现自身免疫性溶血性贫血，尤其是长期用药的患者需要密切监测血常规等指标。
