溶血性贫血病因主要包括红细胞自身异常和红细胞外部因素两类。红细胞自身异常有膜、酶、血红蛋白异常等；红细胞外部因素包括免疫、血管、感染、化学、物理等因素，各因素致病机制和表现不同，如自身免疫性溶血性贫血分温冷抗体型，微血管病性溶血性贫血伴多症状等。
红细胞膜异常：如遗传性球形红细胞增多症，是一种常染色体显性遗传性疾病，由于编码红细胞膜蛋白的基因发生突变，导致红细胞膜结构和功能异常，使红细胞变形性降低，容易在脾脏等单核-巨噬细胞系统中被破坏。患者多有家族史，儿童和青少年时期可能就会出现贫血、黄疸等表现。
红细胞酶异常：例如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症，是X连锁不完全显性遗传疾病，G-6-PD是磷酸戊糖途径的关键酶，该酶缺乏时，红细胞抗氧化能力下降，容易受到氧化损伤而发生溶血。食用蚕豆等氧化性物质或感染等诱因可诱发溶血，在新生儿期可能表现为新生儿黄疸等。
血红蛋白异常：常见的有地中海贫血，是由于珠蛋白基因的缺陷使血红蛋白中的珠蛋白肽链合成减少或缺失所致。根据珠蛋白肽链缺乏的不同分为α地中海贫血和β地中海贫血等。地中海贫血在热带和亚热带地区较为常见，重型地中海贫血患儿出生后不久即可出现严重贫血、黄疸、肝脾肿大等，需要长期输血等治疗。
红细胞外部因素所致的溶血性贫血
免疫性因素
自身免疫性溶血性贫血：机体免疫调节功能紊乱，产生自身抗体或致敏淋巴细胞，攻击自身红细胞导致溶血。分为温抗体型和冷抗体型。温抗体型自身免疫性溶血性贫血多见于女性，可继发于结缔组织病、淋巴瘤等疾病；冷抗体型自身免疫性溶血性贫血常见于支原体肺炎、传染性单核细胞增多症等感染性疾病或冷抗体型淋巴瘤等，寒冷环境可诱发溶血发作。
药物相关性免疫性溶血性贫血：某些药物如青霉素、头孢菌素等可作为半抗原与红细胞膜蛋白结合，刺激机体产生抗体；或药物作为氧化剂使红细胞膜氧化损伤，引发免疫反应导致溶血。使用相关药物后可能在数天内出现溶血表现，停药后部分患者溶血可逐渐缓解。
血管性因素
微血管病性溶血性贫血：见于血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征等。由于微血管内形成血栓，红细胞通过时受到机械性损伤而发生溶血，同时伴有血小板减少、肾功能损害等表现。血栓性血小板减少性紫癜在儿童和成人均可发病，典型表现为发热、血小板减少性紫癜、微血管病性溶血性贫血、神经系统症状和肾功能损害。
行军性血红蛋白尿：多发生于长途行军、长跑、竞走等运动后，由于肌肉反复收缩挤压血管内红细胞，导致红细胞损伤溶血，患者在运动后出现血红蛋白尿，休息后可逐渐缓解。
感染因素：某些病原体感染可引起溶血，如疟疾，疟原虫在红细胞内发育繁殖，破坏红细胞导致溶血；肺炎支原体感染也可引起免疫性溶血等。疟疾在疟疾流行地区较为常见，患者可出现周期性的寒战、高热、贫血、黄疸等表现。
化学因素：某些化学物质如苯肼、蛇毒等可直接损伤红细胞膜导致溶血。长期接触这类化学物质的人群需要注意防护，避免发生溶血。
物理因素：大面积烧伤时，高温可直接损伤红细胞导致溶血；人造心脏瓣膜等人工装置可造成红细胞机械性损伤而溶血。烧伤患者除了有烧伤创面的表现外，可出现贫血、黄疸等溶血相关表现。
