红细胞外部异常所致溶血性贫血原因包括机械性因素（如微血管病性溶血性贫血、行军性血红蛋白尿）、免疫性因素（如药物相关免疫性溶血性贫血、血型不合的输血、新生儿溶血病）、化学物理感染等其他外部因素（如氧化性药物或化学物质、蛇毒、大面积烧伤、某些细菌感染等），不同因素对应不同发病情况及相关人群特点。
一、机械性因素
1.微血管病性溶血性贫血
见于弥散性血管内凝血（DIC）、血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒症综合征（TTP/HUS）等情况。在DIC时，微循环内形成纤维蛋白性微血栓，当红细胞通过这些狭窄的微血管通道时，受到机械性损伤而发生破裂溶血。TTP/HUS患者体内存在血管性血友病因子（vWF）裂解酶缺乏或活性降低，导致超大分子vWF多聚体（UL-vWF）聚集，形成血小板-vWF血栓，红细胞流经这些血栓时被机械性破坏。年龄方面，各年龄段均可发病，但TTP在儿童和青壮年相对多见；性别差异不显著；生活方式一般无特定关联，但患有基础疾病如感染、自身免疫性疾病等可能增加发病风险；有相关基础疾病病史的人群更容易诱发该类溶血性贫血。
2.行军性血红蛋白尿
多发生于长途行军、长跑、急行军等情况下。由于足部、小腿等部位的肌肉和血管在受到反复机械性冲击和摩擦时，红细胞受到损伤而发生溶血。常见于年轻男性，在长时间高强度的行走或奔跑后发病；生活方式上与长时间剧烈运动相关；一般无特殊基础疾病病史的特定指向，但长期缺乏运动后突然进行高强度运动的人群易发病。
二、免疫性因素
1.自身免疫性溶血性贫血相关的外部免疫因素
药物相关免疫性溶血性贫血
某些药物如青霉素类、头孢菌素类等可作为半抗原与红细胞膜蛋白结合，刺激机体产生抗体，抗体与吸附药物的红细胞结合后，激活补体系统导致红细胞溶解。不同药物引起的机制可能略有差异，年龄上各年龄段均可因使用相关药物而发病；性别无明显差异；生活方式中使用特定易引起免疫反应药物的情况需注意；有药物过敏史或正在使用易诱发免疫性溶血性贫血药物的人群风险更高。
血型不合的输血
当受血者与供血者血型不合时，输入的红细胞会被受血者体内的抗体迅速破坏。例如ABO血型不合输血，若受血者体内存在针对供血者红细胞血型抗原的抗体，输入后立即发生抗原-抗体反应，激活补体导致红细胞溶解。任何年龄段均可发生，取决于输血情况；性别无差异；生活方式与输血医疗操作相关；有输血史且血型不合的人群风险高。
2.同种免疫性溶血性贫血
新生儿溶血病
主要因母婴血型不合，母亲体内的抗体通过胎盘进入胎儿体内，破坏胎儿红细胞。常见于ABO血型不合（母亲O型，胎儿A或B型）或Rh血型不合（母亲Rh阴性，胎儿Rh阳性）。新生儿期发病，主要是胎儿与母亲血型抗原不一致导致；性别无明显差异；生活方式与妊娠过程相关，母亲有既往妊娠史且血型不合的情况易再次发生；母亲有Rh阴性血型且既往有新生儿溶血病病史的话，再次妊娠时胎儿发生新生儿溶血病的风险显著增加。
三、化学、物理、感染等其他外部因素
1.化学物质
氧化性药物或化学物质
如伯氨喹啉、亚硝酸盐等氧化性物质可使红细胞内的血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致红细胞膜损伤而溶血。各年龄段均可因接触相关化学物质发病；性别无差异；生活方式中接触工业化学物质或使用特定氧化性药物的情况需关注；有药物过敏史或接触工业有毒化学物质的人群风险高。
蛇毒
某些蛇毒含有溶血毒素，可直接作用于红细胞膜，破坏红细胞膜的完整性，导致溶血。被毒蛇咬伤的人群可能发生，任何年龄均可，性别无差异；生活方式与处于蛇类活动区域且未采取防护措施相关；有蛇类活动区域暴露史且被毒蛇咬伤的人群易发病。
2.物理因素
大面积烧伤
烧伤后红细胞直接受到高温等物理因素损伤，同时烧伤后机体的应激反应等也可能参与红细胞的破坏过程。烧伤患者中可发生，不同年龄因烧伤情况而异；性别无差异；生活方式与发生烧伤事故相关；有烧伤病史的人群可能再次因类似物理因素导致溶血性贫血风险增加。
3.感染因素
某些细菌感染
如产气荚膜杆菌、链球菌等感染时，细菌产生的毒素可破坏红细胞。各年龄段均可因细菌感染发病；性别无差异；生活方式中处于卫生条件差、易发生细菌感染环境的人群风险高；有细菌感染病史且感染未得到有效控制的人群易诱发溶血性贫血。例如产气荚膜杆菌感染可引起气性坏疽，同时导致红细胞破坏。
