慢性肾衰竭可由多种因素引起，原发性肾脏疾病如肾小球肾炎、肾小管-间质疾病会破坏肾脏结构功能致其发展；继发性肾脏疾病中糖尿病肾病、高血压肾小动脉硬化、系统性红斑狼疮性肾炎等因相应病变损伤肾脏；遗传性肾病多囊肾会因囊肿压迫破坏肾结构功能；年龄增长使肾脏生理性减退易发病；生活方式中高蛋白饮食、吸烟、饮酒、缺乏运动、肥胖等增加风险；既往有肾脏疾病史如急性肾衰竭未愈、反复泌尿系统感染等也易引发慢性肾衰竭。
肾小管-间质疾病：包括慢性肾盂肾炎、反流性肾病等。慢性肾盂肾炎多由急性肾盂肾炎反复发作未彻底治愈所致，细菌持续感染肾脏间质和肾小管，引起肾小管萎缩、间质纤维化，影响肾脏的浓缩稀释功能和排泄功能，进而导致肾功能逐渐下降。反流性肾病是由于膀胱输尿管反流，尿液反流至肾脏，引起肾内感染和瘢痕形成，长期的反流和肾内感染会损害肾脏结构和功能，最终发展为慢性肾衰竭。
继发性肾脏疾病
糖尿病肾病：糖尿病患者长期血糖控制不佳时，高血糖会导致肾脏微血管病变。主要表现为肾小球基底膜增厚、系膜基质增生等，逐渐发展为糖尿病肾病。据统计，在发达国家，糖尿病肾病是导致慢性肾衰竭的首要病因，约30%-40%的1型糖尿病患者和20%-30%的2型糖尿病患者会发展为糖尿病肾病。随着糖尿病病程的延长，肾脏病变逐渐加重，肾小球滤过率下降，最终进入慢性肾衰竭阶段。
高血压肾小动脉硬化：长期高血压会使肾小球内囊压力升高，肾小球毛细血管壁变性硬化，肾小球缺血缺氧，导致肾小球纤维化、萎缩，同时肾小管间质也会发生纤维化。高血压肾小动脉硬化是原发性高血压常见的并发症之一，血压长期控制不良的高血压患者更容易发生肾脏病变。一般来说，高血压病史超过10-15年，且血压控制不理想的患者，发生高血压肾小动脉硬化进而发展为慢性肾衰竭的风险增加。
系统性红斑狼疮性肾炎：系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，可累及肾脏，引起系统性红斑狼疮性肾炎。自身抗体攻击肾脏组织，导致肾小球、肾小管等受损。该病好发于育龄女性，其发病与遗传、环境、雌激素等多种因素有关。肾脏病变的严重程度与系统性红斑狼疮的病情活动度相关，病情活动时肾脏损伤加重，随着病情反复迁延不愈，肾脏功能逐渐减退，最终可进展为慢性肾衰竭。
遗传性肾病
多囊肾：是一种遗传性疾病，分为常染色体显性多囊肾和常染色体隐性多囊肾，其中常染色体显性多囊肾较为常见。患者肾脏内会出现多个囊肿，囊肿逐渐增大，压迫肾实质，破坏肾脏结构和功能。常染色体显性多囊肾通常在30-50岁左右开始出现症状，随着囊肿不断增大，肾脏功能进行性减退，一般在40岁左右肾小球滤过率开始下降，到60岁左右约50%的患者进入终末期肾衰竭。常染色体隐性多囊肾多见于婴儿和儿童，病情进展迅速，多数在婴儿期或儿童早期因肾衰竭死亡。
其他因素
年龄因素：随着年龄的增长，肾脏的结构和功能会逐渐发生生理性减退。老年人肾脏的肾小球数量减少，肾小管间质出现纤维化，肾脏的储备功能下降，对各种损伤因素的耐受能力降低，更容易发生慢性肾衰竭。例如，老年人患糖尿病、高血压等疾病的概率较高，而这些疾病本身就增加了发展为慢性肾衰竭的风险，再加上年龄相关的肾脏功能减退，使得老年人慢性肾衰竭的发生率相对较高。
生活方式因素：长期高蛋白饮食会增加肾脏的负担，导致肾小球高滤过，长期下去可损伤肾脏结构。吸烟会导致血管收缩，影响肾脏的血液灌注，增加肾脏缺血缺氧的风险，从而可能促进慢性肾衰竭的发生发展。长期大量饮酒也会对肾脏造成损害，影响肾脏的正常功能。此外，缺乏运动、肥胖等生活方式因素与糖尿病、高血压等疾病密切相关，而这些疾病又是慢性肾衰竭的重要危险因素。
病史因素：既往有明确的肾脏疾病史，如急性肾衰竭未得到有效治疗或治疗不彻底，肾脏功能未能完全恢复，可能会进展为慢性肾衰竭。例如，急性肾小管坏死患者如果病情严重，肾小管修复不完全，就容易发展为慢性肾衰竭。另外，有反复泌尿系统感染病史的患者，泌尿系统感染反复损伤肾脏，也会增加慢性肾衰竭的发生风险。
