扩张性心肌病的发病与多种因素相关，遗传因素约使20%-35%患者发病，特定基因位点突变可影响心肌细胞；病毒感染等感染因素可损伤心肌引发炎症反应致重构；自身免疫反应错误攻击心肌成分致损伤；酒精中毒、药物中毒等中毒因素可直接或间接损害心肌；内分泌和代谢紊乱如甲亢、糖尿病等增加发病风险；围生期女性也易因多种因素引发围生期心肌病。
感染因素
病毒感染：病毒感染是引发扩张性心肌病的重要环境因素之一。常见的如柯萨奇B病毒、人类微小病毒B19、巨细胞病毒等。病毒可直接损伤心肌细胞，引起心肌炎症反应，持续的炎症刺激可能导致心肌重构，进而发展为扩张性心肌病。儿童免疫系统相对不完善，更易受病毒感染影响，若儿童时期发生严重病毒感染且未得到有效控制，可能增加成年后患扩张性心肌病的风险；而成年人若反复发生病毒感染，也可能诱发该病。
免疫因素
自身免疫反应参与扩张性心肌病的发病过程。机体免疫系统错误地将心肌自身成分当作外来抗原进行攻击，导致心肌组织持续受损。例如，体内产生针对心肌肌球蛋白、心肌肌钙蛋白等自身抗体，这些抗体介导的免疫反应会引起心肌细胞的损伤和功能障碍。不同年龄、性别人群均可因自身免疫调节异常而引发免疫相关的心肌损伤，但具体机制在不同个体中可能存在差异，如女性在某些自身免疫性疾病相关的激素水平变化等因素影响下，自身免疫反应引发扩张性心肌病的风险可能有一定特点。
中毒因素
酒精中毒：长期大量饮酒是导致扩张性心肌病的常见中毒因素。酒精及其代谢产物可直接损害心肌细胞，影响心肌的能量代谢、细胞膜功能等。长期饮酒者，无论男女，都可能逐渐出现心肌结构和功能的改变，进而发展为扩张性心肌病。例如，长期每日摄入大量酒精（如男性每日酒精摄入量超过60g，女性超过30g，持续多年），心肌细胞会发生变性、坏死等病理改变，导致心脏扩大、收缩功能减退。
药物中毒：某些药物也可能对心肌产生毒性作用从而诱发扩张性心肌病，如抗肿瘤药物（如阿霉素等）、抗精神病药物等。不同药物对心肌的损伤机制不同，阿霉素主要通过产生氧自由基损伤心肌细胞线粒体等结构。在使用这些具有心肌毒性药物的患者中，需密切监测心脏功能，尤其对于有基础心脏疾病风险因素的人群，如本身存在心肌储备功能相对较弱的患者，使用这类药物时更易受到药物中毒的影响而引发扩张性心肌病。
其他因素
内分泌和代谢紊乱：甲状腺功能亢进或减退、糖尿病等内分泌及代谢性疾病可增加扩张性心肌病的发病风险。甲状腺功能亢进时，过多的甲状腺激素会加速心肌代谢，导致心肌肥厚、心肌纤维化等改变，长期可发展为扩张性心肌病；糖尿病患者由于糖代谢紊乱，会引起微血管病变、神经病变等，也可影响心肌的血液供应和营养代谢，进而导致心肌结构和功能异常。不同年龄段、不同性别患者在这些内分泌和代谢紊乱疾病影响下，发病机制和表现可能有所不同，例如老年糖尿病患者由于合并其他基础疾病较多，心肌受损可能更为复杂。
围生期因素：部分女性在围生期（妊娠最后1个月至产后6个月）发生的扩张性心肌病称为围生期心肌病，其具体病因尚不十分明确，可能与妊娠期间的血流动力学改变、自身免疫反应、病毒感染等多种因素相关。围生期女性由于妊娠这一特殊生理阶段，身体处于相对敏感的状态，更容易受到各种因素的综合影响而引发心肌病变，且该病在不同围生期女性中的发病情况可能因个体差异而有所不同。
