溶血性贫血因红细胞破坏速率超骨髓代偿能力致贫血，原因分红细胞自身异常和外部因素异常两大类。红细胞自身异常包括膜、酶、珠蛋白异常；外部因素异常有免疫性（自身免疫、同种免疫）、血管性（微血管病性、行军性血红蛋白尿）、生物因素（感染、蛇毒）、化学因素（某些化学物质）等致红细胞破坏。
一、红细胞自身异常所致的溶血性贫血
1.红细胞膜异常
遗传性红细胞膜缺陷：如遗传性球形红细胞增多症，这是一种常染色体显性遗传病，患者的红细胞膜存在先天性缺陷，导致红细胞膜对钠离子的通透性增加，细胞内钠、水潴留，红细胞变成球形，变形能力降低，在通过脾脏时容易被破坏。又如遗传性椭圆形红细胞增多症，患者红细胞呈椭圆形，其膜骨架蛋白存在异常，使红细胞的柔韧性和变形性下降，容易在脾脏等单核-巨噬细胞系统中被破坏。
获得性红细胞膜缺陷：主要见于阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH），患者体内存在克隆性的造血干细胞缺陷，导致红细胞对补体的敏感性增加。由于红细胞膜上的糖化磷脂酰肌醇（GPI）锚连膜蛋白缺乏，使得红细胞对补体的抵抗能力下降，在激活补体后容易发生溶血。
2.红细胞酶异常
磷酸戊糖途径酶缺陷：例如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症，这是一种X连锁不完全显性遗传病。G-6-PD是磷酸戊糖途径中的关键酶，该酶缺乏时，红细胞内的还原型谷胱甘肽（GSH）生成减少，不能有效清除过氧化氢等氧化剂，导致红细胞膜中的含巯基蛋白被氧化，红细胞膜受损，易发生溶血。患者在食用蚕豆、服用某些氧化性药物（如伯氨喹啉等）或感染等诱因下，容易诱发急性溶血。
糖酵解途径酶缺陷：如丙酮酸激酶缺乏症，是常染色体隐性遗传病。丙酮酸激酶是糖酵解途径中的重要酶，该酶缺乏时，糖酵解途径受阻，ATP生成减少，红细胞内ATP水平下降，影响红细胞膜上钠-钾泵的功能，导致钠、水潴留，红细胞变形性降低，容易在脾脏等部位被破坏而发生溶血。
3.珠蛋白异常
珠蛋白肽链结构异常：如血红蛋白病，包括镰状细胞贫血和血红蛋白C、D、E病等。以镰状细胞贫血为例，是由于β珠蛋白基因发生突变，导致β珠蛋白链的第六位氨基酸由谷氨酸被缬氨酸取代，形成异常的血红蛋白S（HbS）。在缺氧情况下，HbS分子相互聚集，使红细胞变成镰状，这种镰变的红细胞变形性明显降低，在通过微循环时容易被破坏，同时也容易黏附在血管壁上，引起血管阻塞，进一步加重溶血。
珠蛋白肽链数量异常：如α地中海贫血和β地中海贫血。α地中海贫血是由于α珠蛋白基因缺失或突变，导致α珠蛋白链合成减少或缺乏；β地中海贫血是由于β珠蛋白基因的突变或缺失，使β珠蛋白链合成减少或缺乏。珠蛋白肽链数量的异常会导致珠蛋白链合成不平衡，多余的珠蛋白链沉积在红细胞内，使红细胞膜受损，红细胞寿命缩短而发生溶血。
二、外部因素异常所致的溶血性贫血
1.免疫性溶血性贫血
自身免疫性溶血性贫血：分为温抗体型和冷抗体型。温抗体型自身免疫性溶血性贫血多为获得性，患者体内产生自身抗体（多为IgG），这些抗体在37℃时与红细胞表面抗原结合，被单核-巨噬细胞系统识别并破坏。病因可能与某些疾病（如淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等）、药物（如甲基多巴等）有关。冷抗体型自身免疫性溶血性贫血又分为原发性和继发性，原发性可能与病毒感染等有关，继发性可见于支原体肺炎、传染性单核细胞增多症等疾病。冷抗体（多为IgM）在低温时与红细胞结合，激活补体，当血液循环到温暖部位时，补体被激活，导致红细胞破坏。
同种免疫性溶血性贫血：常见于血型不合的输血，如ABO血型不合或Rh血型不合等。当输入不相容的血液后，受血者体内的抗体与输入红细胞表面的相应抗原发生免疫反应，导致红细胞被破坏。此外，新生儿溶血病也属于同种免疫性溶血性贫血，多因母婴血型不合，母亲体内的抗体通过胎盘进入胎儿体内，破坏胎儿红细胞。
2.血管性溶血性贫血
微血管病性溶血性贫血：见于弥散性血管内凝血（DIC）、血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒综合征（TTP/HUS）等疾病。在这些疾病中，微血管内形成微血栓，红细胞通过时受到机械性损伤而破碎，发生溶血。例如TTP/HUS时，患者体内存在血管性血友病因子裂解酶缺乏或活性降低，导致超大分子血管性血友病因子（vWF-UL）聚集，形成血小板血栓，红细胞在通过这些血栓时被挤压、破坏。
行军性血红蛋白尿：多发生于长途行军、长跑等情况下。由于足部等部位的血管受到机械性损伤，红细胞在通过这些受损的血管时受到挤压、摩擦而发生溶血，表现为血红蛋白尿，但一般症状较轻，休息后可缓解。
3.生物因素
感染：某些病原体感染可引起溶血性贫血。例如疟疾，疟原虫在红细胞内发育繁殖，破坏红细胞；肺炎支原体感染也可能通过免疫机制引起溶血性贫血。
蛇毒：一些蛇毒含有溶血毒素，可直接破坏红细胞膜，导致红细胞溶解。例如某些蝰蛇的蛇毒，能作用于红细胞膜，改变膜的通透性，使红细胞内物质外泄，引起溶血。
4.化学因素
某些化学物质可引起溶血性贫血，如苯肼、砷化氢等。这些化学物质能与红细胞内的血红蛋白结合，改变血红蛋白的结构，使红细胞膜受损，导致红细胞破坏。例如砷化氢中毒时，砷化氢与红细胞内的血红蛋白结合形成砷-血红蛋白复合物，引起红细胞膜氧化损伤，发生急性溶血。
