梅毒与HPV感染不同，病原体、传播途径、临床表现、诊断方法、治疗药物均有差别，特殊人群感染梅毒或HPV都需不同处理。梅毒由梅毒螺旋体引起，主要性接触等传播，分三期有相应表现，用青霉素类治疗；HPV是病毒，性接触等传播，低危致良性病变，高危可致癌变，无特效抗病毒药，针对病变治疗，特殊人群感染均需规范或密切处理。
传播途径有差异：梅毒主要传播途径为性接触传播（占95%），也可通过母婴传播（患有梅毒的孕妇可通过胎盘将梅毒螺旋体传给胎儿）以及少数情况下通过输血、接触污染的衣物等间接传播；HPV主要通过性接触传播，此外还可通过密切接触、母婴传播（婴儿通过孕妇产道时可能感染）、接触污染的物品等途径传播。
临床表现不一样：梅毒根据病程分为一期、二期、三期（晚期）梅毒。一期梅毒主要表现为硬下疳，通常为单个、无痛无痒、边界清晰、直径1-2cm的溃疡，触之有软骨样硬度；二期梅毒可出现皮肤黏膜损害（如梅毒疹）、扁平湿疣、脱发等，还可能有全身症状如发热、头痛、关节痛等；三期梅毒可累及心血管系统（如主动脉炎、主动脉瓣闭锁不全等）、神经系统（如梅毒性脑膜炎、脊髓痨等）等，出现相应的严重症状。HPV感染的临床表现多样，低危型HPV感染可引起生殖器疣等良性病变，高危型HPV持续感染可能导致宫颈上皮内瘤变、宫颈癌等，不同感染部位表现不同，如宫颈感染高危HPV可能起初无明显症状，随着病情发展可能出现阴道异常出血等症状。
诊断方法有区别：梅毒的诊断主要依靠病史、临床表现、实验室检查，实验室检查包括暗视野显微镜下找梅毒螺旋体（一期梅毒硬下疳处可取分泌物检查）、血清学检查（如梅毒螺旋体抗体检测等）；HPV感染的诊断主要通过病史、临床表现，还可通过核酸检测（如PCR技术检测HPVDNA）、醋酸白试验、组织病理学检查等方法。
治疗药物有差别：梅毒的治疗主要选用青霉素类药物，如苄星青霉素等；HPV感染目前尚无特效抗病毒药物，主要是针对引起的病变进行治疗，如对于HPV引起的生殖器疣可采用物理治疗（如激光、冷冻等）或手术切除等。
特殊人群方面，孕妇感染梅毒需及时规范治疗，以防止传给胎儿；孕妇感染HPV也需密切监测，因为可能会影响胎儿，比如孕期发现HPV感染，要根据具体情况评估对妊娠和胎儿的影响，必要时在妇产科和感染科等多学科协作下进行处理。儿童若发生梅毒母婴传播，需尽早进行规范治疗；儿童感染HPV相对少见，若有相关情况也需谨慎处理，遵循儿科安全护理原则，以最小创伤和最大程度保障儿童健康为目标进行评估和干预。
