胆管癌病因未完全明确，相关危险因素有胆管结石致胆管黏膜反复损伤增癌变风险；原发性硬化性胆管炎使胆管癌风险明显升高；华支睾吸虫感染长期刺激可诱发癌变；某些遗传性综合征如卡罗里病等与胆管癌相关；长期接触化学致癌物质少见；多见于50-70岁中老年人，男性略高；长期高脂肪低纤维饮食、吸烟酗酒等不良生活方式可能增加发病风险。
胆管结石：长期存在胆管结石是胆管癌的重要危险因素之一。结石导致胆管黏膜反复损伤，在修复过程中可能发生细胞的异常增殖，进而增加癌变风险。例如，有研究发现，胆管结石患者发生胆管癌的几率显著高于无胆管结石人群。
原发性硬化性胆管炎：这是一种自身免疫性疾病，主要累及肝内、外胆管。患者胆管壁会出现进行性纤维化，导致胆管狭窄等病变，在此基础上发生胆管癌的风险明显升高。研究表明，原发性硬化性胆管炎患者中胆管癌的发病率较正常人群高出数倍。
华支睾吸虫感染：在一些华支睾吸虫流行的地区，胆管癌的发病率相对较高。华支睾吸虫寄生在胆管内，可引起胆管上皮细胞的增生，长期的刺激可能诱发癌变。
遗传因素：某些遗传性综合征与胆管癌的发生相关，如卡罗里病（Carolidisease），这是一种常染色体隐性遗传性疾病，患者胆管扩张，容易并发胆管癌。此外，家族性结肠息肉病等遗传疾病患者发生胆管癌的风险也可能增加。
化学致癌物质：长期接触某些化学致癌物质可能与胆管癌的发生有关，例如某些工业化学产品中的芳香胺类物质等，但这类因素相对较为少见。
年龄和性别：胆管癌多见于50-70岁的中老年人，男性发病率略高于女性，但具体机制尚不十分明确，可能与男性的生活方式、激素水平等多种因素相关。
生活方式：长期高脂肪、低纤维饮食可能与胆管癌的发生有一定关联。高脂肪饮食会导致胆汁成分改变，可能对胆管黏膜产生不良影响；而低纤维饮食可能影响肠道正常功能，间接影响胆管健康。此外，吸烟、酗酒等不良生活习惯也可能增加胆管癌的发病风险，但相关机制仍需进一步深入研究。
