克罗恩病的发病与遗传、环境、肠道菌群、免疫等多种因素相关，遗传具家族聚集性和易感性，环境中西方化饮食、吸烟有影响，肠道菌群失调可触发免疫反应，免疫因素中肠道免疫系统过度激活致炎症，还涉及年龄、性别、既往病史等其他因素。
环境因素
饮食因素：西方化的饮食模式可能与克罗恩病发病风险增加有关。高动物脂肪、高蛋白饮食以及缺乏膳食纤维的饮食结构可能影响肠道菌群平衡和肠道黏膜屏障功能。有研究表明，长期摄入过多的红肉等可能改变肠道内环境，增加肠道炎症的发生风险。
吸烟：吸烟是克罗恩病的一个重要环境危险因素。吸烟会增加肠道炎症的发生概率，并且与疾病的严重程度、复发风险相关。吸烟者患克罗恩病的风险比不吸烟者高，而且吸烟的量和持续时间与发病风险呈正相关。戒烟可能有助于降低克罗恩病的发病风险以及改善疾病预后。
肠道菌群失调
正常肠道菌群对维持肠道的免疫平衡、黏膜屏障功能等起着重要作用。当肠道菌群失调时，例如有益菌数量减少，有害菌或条件致病菌过度增殖，可能会触发肠道的免疫反应，导致肠道慢性炎症。例如，某些特定菌种的比例变化可能破坏肠道黏膜的完整性，使得肠道更容易受到抗原的刺激，进而引发异常的免疫应答，最终导致克罗恩病的发生。
免疫因素
肠道免疫系统在克罗恩病的发病中处于核心地位。肠道黏膜免疫系统会对各种抗原产生异常的免疫反应。正常情况下，肠道免疫系统能够区分自身抗原和外来抗原并进行适当的免疫应答，但在克罗恩病患者中，免疫系统被过度激活。T淋巴细胞等免疫细胞的异常活化，导致细胞因子如干扰素-γ、白细胞介素-1、白细胞介素-6等的失衡，这些细胞因子会引起肠道黏膜的炎症、水肿、溃疡等病理改变，从而导致克罗恩病的一系列临床症状。例如，白细胞介素-12和白细胞介素-23在克罗恩病的Th1和Th17细胞介导的炎症反应中起到关键作用，它们的异常分泌会加剧肠道的炎症过程。
其他因素
年龄和性别：克罗恩病可发生在任何年龄，但多见于15-30岁人群，不过各年龄段均可发病。在性别方面，目前尚无非常显著的性别差异导致克罗恩病发病有明显不同，但不同性别在疾病的临床表现和病程发展上可能会有一定差异。例如，女性患者在妊娠期间疾病可能会有不同的变化情况等。
既往病史：某些肠道感染性疾病可能与克罗恩病的发病存在关联。例如，某些细菌、病毒或寄生虫感染后，可能会损伤肠道黏膜，破坏肠道菌群平衡，进而诱发异常的免疫反应，增加克罗恩病的发病风险。另外，有肠道手术史等也可能对肠道的结构和功能产生影响，从而与克罗恩病的发病有一定联系，但具体机制尚需进一步研究明确。
