糖尿病痛性神经病变是糖尿病患者长期高血糖引发的周围神经慢性损伤，其核心机制涉及代谢异常、微血管病变及神经微环境失衡等多因素相互作用。
一、长期高血糖的代谢毒性累积
高血糖通过激活多元醇通路，使神经细胞内山梨醇蓄积，渗透压失衡引发水肿；同时，葡萄糖非酶糖基化生成晚期糖基化终产物（AGEs），与神经细胞膜受体结合后刺激氧化应激，促进炎症因子释放及微血管损伤；此外，蛋白激酶C（PKC）通路异常激活进一步加重微血管基底膜增厚，形成恶性循环。老年患者因病程累积效应更易出现此通路持续激活，而血糖波动大的患者因反复刺激神经组织，损伤程度显著高于血糖稳定者。
二、微血管病变致神经血供不足
糖尿病微血管病变主要累及神经滋养血管，表现为内皮细胞增生、基底膜增厚及管腔狭窄，导致神经组织血流灌注不足，神经纤维因缺氧出现轴突变性及髓鞘脱失。合并高血压、血脂异常的患者，因微血管病变进展加速，神经损伤风险升高；女性患者中，因雌激素对血管内皮的保护作用，微血管病变进展相对延缓，但长期病程仍可显著影响神经血供。
三、氧化应激与神经炎症级联反应
高血糖状态下，神经细胞线粒体功能障碍使活性氧簇（ROS）生成过量，引发脂质过氧化、蛋白氧化及DNA损伤，直接破坏神经髓鞘结构；同时，促炎因子（如TNF-α、IL-6）及小胶质细胞过度激活，释放毒性物质刺激神经末梢，使痛觉信号传导异常敏感。长期吸烟、缺乏运动的患者，因体内抗氧化能力下降及炎症反应增强，更易发生此级联反应，加重疼痛症状。
四、神经生长因子调节失衡
神经生长因子（NGF）作为轴突再生的关键因子，在糖尿病患者中合成减少且受体表达下调，导致神经纤维再生修复能力丧失，轴突进行性变性。1型糖尿病患者因胰岛β细胞功能缺陷更早出现神经营养因子不足，2型糖尿病患者若合并肥胖、胰岛素抵抗，因细胞因子抑制NGF分泌，亦会加速神经损伤进程。
五、免疫机制异常与遗传易感性
部分糖尿病患者体内存在针对神经组织的自身抗体，与神经节苷脂结合后激活免疫反应，引发局部神经炎症；特定基因多态性（如血管紧张素转换酶基因插入/缺失多态性）可能增加神经损伤易感性。女性患者因雌激素调节免疫功能的复杂性，自身免疫相关痛性神经病变发生率相对男性略高，但总体遗传因素影响需结合临床综合评估。
