子宫内膜癌主要因长期雌激素刺激、遗传易感性、代谢异常、生殖内分泌紊乱及外源性雌激素暴露等因素综合作用引起，其中肥胖、遗传突变及雌激素持续暴露是关键风险因素。
长期雌激素无拮抗刺激：子宫内膜正常增殖依赖雌激素与孕激素平衡。若雌激素持续升高（如肥胖者脂肪细胞通过芳香化酶将雄激素转化为雌酮）且缺乏孕激素拮抗（如无排卵月经），内膜细胞易增殖失控，逐步发展为癌前病变并癌变。绝经后单独雌激素治疗（未加孕激素）、肥胖女性风险显著升高。
遗传与家族易感性：林奇综合征（MLH1/PMS2等错配修复基因突变）患者子宫内膜癌风险升高10-15倍，同时增加结直肠癌风险；BRCA1/2突变女性风险升高2-3倍。有家族史者需从30-35岁起加强筛查。
代谢性疾病与肥胖：肥胖（BMI≥28）是独立危险因素，通过高胰岛素血症刺激IGF-1升高，促进雌激素合成；糖尿病患者胰岛素抵抗加重激素失衡，两者共同构成代谢综合征，使内膜癌风险增加2-3倍。建议高危人群控制BMI<25、糖化血红蛋白<7%。
生殖内分泌紊乱：月经初潮早（<12岁）、绝经晚（>52岁）、未生育或晚育（>35岁）、多囊卵巢综合征（PCOS）等无排卵性月经，导致内膜长期受雌激素刺激，缺乏孕激素拮抗，癌变风险升高3-4倍。未生育女性因妊娠孕激素保护，风险降低约50%。
外源性雌激素暴露：绝经后激素替代治疗（ERT）中单独雌激素使用（未加孕激素）使风险升高2-5倍，雌孕激素联合使用可降低至正常水平；他莫昔芬（乳腺癌治疗）因弱雌激素样作用，内膜癌风险升高0.5%-2%，用药期间需每6个月监测内膜厚度。
