肝癌鉴别诊断需综合病史、血清肿瘤标志物（甲胎蛋白等）、影像学检查（超声、CT、MRI）及病理活检，重点区分原发性与继发性肝癌、肝细胞癌与胆管细胞癌，同时鉴别肝脏良性病变。
一原发性肝癌与继发性肝癌鉴别。原发性肝癌多有慢性肝病背景（乙肝、丙肝等），血清甲胎蛋白常升高（＞400ng/ml），影像学可见肝内占位性病变，多为单发或多发；继发性肝癌多有其他部位恶性肿瘤病史（如结直肠癌、胃癌），CEA、CA19-9等消化道肿瘤标志物常升高，影像学常为多发、大小较一致的“牛眼征”，病理可见原发灶转移特征。
二肝细胞癌与肝内胆管细胞癌鉴别。肝细胞癌（HCC）最常见，乙肝/丙肝病毒感染或肝硬化是主要危险因素，AFP阳性率约70%，影像学增强扫描呈“快进快出”强化模式；肝内胆管细胞癌（ICC）多无肝硬化背景，CA19-9、CEA常升高，影像学增强呈“慢进慢出”或“渐进性强化”，病理可见腺管样结构和黏液分泌。
三肝癌与肝脏良性病变鉴别。肝血管瘤超声表现为高回声结节，增强CT/MRI显示“早出晚归”强化；肝囊肿超声呈无回声区，囊壁薄且无强化；肝脓肿血常规可见白细胞及中性粒细胞升高，发热伴炎症指标（CRP、降钙素原）升高，超声/CT显示液性暗区伴环形强化；肝腺瘤多见于女性，与口服避孕药相关，无肝硬化背景，AFP阴性，影像学无“快进快出”表现。
四特殊人群鉴别注意事项。儿童患者需排除肝母细胞瘤（多伴AFP升高，病理可见胚胎性细胞）；老年患者需结合全身肿瘤筛查排除转移瘤；乙肝/丙肝病毒携带者需动态监测HBVDNA、HCVRNA及肝功能，肝癌筛查建议每6个月超声+AFP检查；孕妇需避免辐射性检查，优先MRI，鉴别时需排除妊娠相关良性肝血管瘤。
