尤文肉瘤的病因目前尚未完全了解，临床研究发现，可能与基因变异有关。
尤文肉瘤细胞来源于骨髓原始间充质干细胞，几乎所有尤文肉瘤细胞都产生了EWSR1基因变异导致尤因肉瘤的发生。而染色体的异位会导致EWSR1基因与FLⅡ基因或其他与FLⅡ基因密切相关的基因融合，产生变异性融合蛋白FET-EST，这个融合蛋白会导致基因组内大量基因表达调节紊乱，从而造成原本正常的细胞发生恶变。
长期接触致癌物质、长期受到放射线照射等因素均会增加尤文肉瘤的发病几率。
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